Для чего необходимо понятие «серия лекарственного препарата»? Почему размер серии лекарственного препарата необходимо заявлять при регистрации ЛС? Какое количество готовой продукции может считаться коммерческой серией лекарственного препарата? Как это влияет на безопасность и эффективность лекарственного препарата? Идея «разобраться» в вопросах формирования серии лекарственного препарата возникла достаточно давно, однако долгое время коллеги отговаривали от их интерпретации, мотивируя тем, что вероятнее всего представленное ниже мнение вызовет «шквал» эмоций и отдельных истерик…
Продолжение,
начало см. часть 1, часть 2, часть 3 и часть 4
Вопрос 5:
Существуют ли критерии формирования серии ГЛС при необходимости разделения полупродуктов на отдельных операциях?
При проведении государственной регистрации любого лекарственного препарата, в материалах регистрационного досье необходимо заявлять стандартный размер серии, а при желании его изменить – необходимо вносить официальные изменения и предоставлять убедительные доказательства такой возможности. Пакет технологической документации (производственная рецептура, технологические инструкции и инструкции по упаковке) разрабатываются на каждый заявляемый размер серии. Размер серии используется при выборе методологии валидации очистки и т.п.
Что же такое серия ГЛС? Если следовать определению GMP и европейской Директивы 2001/83/ЕС, «серия (batch or lot) – это совокупность единиц лекарственной формы, полученных из одного количества исходного сырья в ходе последовательности технологических операций и/или циклов стерилизации при условиях, которые гарантируют однородность продукта. При непрерывном производстве, под серией готового продукта подразумеваются все единицы лекарственной формы, изготовленные за установленный промежуток времени и характеризуемые однородностью». Размер серии может определяться либо фиксированным количеством, либо количеством продукта, произведенного за фиксированное время, и одновременно представленного на контроль качества.
Как видно из определения, понятие серии и ее размера тесно связаны с понятием «однородность дозированных единиц». По своей сути, однородность распределения действующих веществ в дозированном лекарственном препарате является ключевым показателем качества лекарственного препарата. Однородность дозы препарата влияет на надежность результатов проводимых клинических испытаний, подтверждение биоэквивалентности, на результаты изучения стабильности, и даже на частоту возникновения побочных реакций (регистрируемых в системе фармаконадзора).
Проблема обеспечения однородности серии лекарственного препарата хорошо известна. Эффективность и безопасность препарата напрямую зависит от обеспечения пациента однородной лекарственной формой. Поэтому, большинство регулирующих органов при согласовании листка-вкладыша на лекарственный препарат запрещают дробление дозированной лекарственной формы препарата, а если это и допускается – лекарственная форма должна это обеспечить (например, на таблетке обязательно должна быть предусмотрена риска), а в спецификацию на выпуск должен быть включен тест «Однородность дозированных единиц» в соответствии с разделом 2.9.40 Европейской Фармакопеи, который предполагает оценку однородности каждой отдельной части лекарственной формы.
При этом, проблема заключается в том, что требования GMP не содержат четких определений и конкретных положений по вопросу формирования серии и определения ее приемлемого размера, отдав это на откуп (ответственность) производителя ГЛС и государственного органа по регистрации ЛС. При этом, GMP не исключает возможности разделения продукта на необходимое количество подсерий на определенных стадиях производства, которые впоследствии объединяются в однородную серию продукта. Эта возможность в свою очередь приводит к различиям в понимании у специалистов фармацевтических предприятий.
В постсоветских странах наиболее распространена практика формирования серии по самой «узкой» единице используемого технологического оборудования, в западных странах – по понятию «обеспечение однородности» продукта.
Политика формирования серии по самой «узкой» единице оборудования, с позиции однородности, очевидно, может считаться идеальной. Проблема в другом, злоупотребление таким подходом может привести к неоправданным затратам на контроль качества, логистические операции, искажению результатов оценки в годовом Обзоре Качества ЛС, неосознанному (а может и осознанному) сокрытию технологических проблем, связанных с обеспечением однородности продукта.
«Золотой» стандарт однородности
Рис. 1. Условная модель получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой
В контексте валидации процесса, качество лекарственного препарата означает «соответствие препарата своему назначению от серии к серии, и непосредственно в каждой единице лекарственной формы. Общеизвестно, что однородность серии «закладывается» на стадии, формирующей дозированную лекарственную форму.
Давайте представим ситуацию на примере наиболее распространенной лекарственной формы (см. рис. 1). Таблеточную массу получают путем смешивания пяти гранулятов, последовательно полученных в установке псевдоожиженного слоя ГФ-10.
Далее осуществляется таблетирование на таблетпрессах ГФ-31 и/или ГФ-32, и соответственно последующее нанесение пленочной оболочки в ГФ-40. Полученные таблетки фасуют на линии ГФ-51 и/или ГФ-52.
Если 5 гранулятов из установки ГФ-10, одновременно смешиваются в смесителе ГФ-20, и далее вся полученная таблеточная масса таблетируется на одном из таблетпрессов ГФ-31 (или ГФ-32), после чего все количество таблеток-ядер одновременно покрывается пленочной оболочкой в установке ГФ-40, то очевидно, что серия ГЛС будет формироваться исключительно в смесителе ГФ-20 на стадии получения таблеточной массы и размер серии напрямую будет зависеть от объема такого смесителя.
На самом деле, проблемы возникают в другом. Где формируется серия ГЛС, если в производстве используется несколько таблеточных прессов (ГФ-31, ГФ-32) и/или покрытие таблеток пленочной оболочкой необходимо осуществлять в ряде последовательных операций на ГФ-40, или покрытые таблетки фасуются на протяжении нескольких смен и/или на различных упаковочных линиях (ГФ-51, ГФ-52)? (См. рис. 1 ). На стадии получения таблеточной массы или на стадии таблетирования, а может на стадии покрытия таблеток оболочкой или все же при фасовке таблеток?
Думаю, не стоит торопиться с ответом. Да и ответ не так однозначен, требует детального рассмотрения и оценки, основанной на методологии управления рисками (ICH Q9).
Использование двух таблеточных прессов
Можно ли считать серией общее количество таблеток, наработанное в ходе одной смены из одной однородной таблеточной массы на двух таблеточных прессах, размещенных в одном производственном помещении?
С одной стороны, имеем однородность таблеточной массы, которая априори обеспечивает однородность таблеток, с другой – параметры таблетирования, степень наладки таблетпресса имеют прямое влияние на однородность дозированной лекарственной формы.
Выводы: Однородность серии ГЛС в форме таблеток напрямую зависит от однородности таблеточной массы и параметров таблетирования. Поэтому, таблетирование однородной таблеточной массы одновременно на двух различных таблеточных прессах, пусть и идентичных, необходимо рассматривать как изготовление двух различных серий ГЛС.
Использование нескольких операций покрытия таблеток
Обсудим ситуацию (см. рис. 2), когда производитель ГЛС получает 300 кг таблеточной массы, из которой может наработать 600 000 таблеток-ядер со средней массой таблетки 500 мг. Далее таблетка передается на пленочное покрытие в соответствующую установку. Однако, в установке возможно покрытие до 100 кг (200 000 таблеток). Задачка проста: каким будет размер серии препарата? Вариантов ответа всего три – 200 000, 600 000 или соответственно 1 200 000 таблеток, покрытых оболочкой? Какой из вариантов выбираем?
С одной стороны, все приведенные выше размышления указывают на то, что размер серии ГЛС по данному примеру – 600 000 таблеток п/о (исходя из однородности дозированной лекарственной формы). Но, с другой стороны, ведь нанесение оболочки осуществляется не в ходе одной операции, а в цикле трех последовательных операций. И потом, а как собственно воспринимать понятие «последовательность технологических операций», заявленное в общем определении серии ЛС? Это одна операция покрытия в совокупности технологических операций получения лекарственной формы, или какое-то количество покрытий, осуществляемых на протяжении одной рабочей смены? Тогда, быть может, размер серии все же должен составлять 200 000 таблеток п/о? Ответ зависит от того, насколько может измениться однородность серии ГЛС при нанесении оболочки на таблетки-ядра одной серии в ходе трех последовательных операций при стандартных условиях?
Очевидно, что переменной является качество самого покрытия (визуальные и функциональные характеристики). Пусть сейчас Вам подумалось, что оттенок цвета оболочки может отличаться по каждой отдельной операции покрытия. Ставим вопрос по-другому: «А может ли изменяться цвет (его оттенок) оболочки таблеток между последовательными операциями на одном и том же исправном квалифицированном оборудовании, в стандартных (валидированных) условиях и отработанном составе покрывающих суспензий»? Конечно может, но только тогда, когда отсутствует стабильный и хорошо подобранный состав пленочного покрытия, некорректны выбранные режимы работы оборудования и существуют проблемы его технического состояния. Поэтому, формирование серии ГЛС именно на стадии нанесения оболочки на таблетки-ядра можно расценить, например, и как (не) умышленное сокрытие существующих технологических проблем.
Рис. 2. Пример формирования серии лекарственного препарата для таблеток, покрытых пленочной оболочкой
В результате, если пленочная оболочка наносится с защитной целью (защита лекарственной формы от внешней среды, либо маскировка вкусовых и/или цветовых характеристик), она не влияет на однородность ГЛС, если же оболочка обеспечивает модифицированное высвобождение лекарственного вещества – тогда сложнее, т.к. доза, получаемая пациентом, может зависеть от вариации характеристик пленочного покрытия в серии таблеток.
Вывод: Формирование серии по 200 000 таблеток, покрытых оболочкой, при любом типе покрытия действительно может рассматриваться как приоритетный вариант, – ведь с позиции однородности серии, это просто замечательно! Вопрос в другом – насколько это необходимо, что это дает пациенту и сколько это будет стоить компании-производителю ГЛС. Поэтому, если таблетка, покрыта защитной оболочкой, вполне логичным ответом будет размер серии равный 600 000 таблеток п/о (см. рис. 2). Если же покрытие обеспечивает пролонгированность высвобождения веществ(а) – вероятнее всего, обоснованным будет размер серии 200 000 таблеток п/о, хотя при достаточных (документально оформленных) экспериментальных данных приемлемым может считаться и размер в 600 000 таблеток п/о.
Тогда возникает еще один вопрос, если уж начали мыслить креативно – Давайте будем смешивать таблетки, покрытые оболочкой независимо от их количества, каким-либо образом непосредственно перед фасовкой (например, в смесителе по принципу «пьяная бочка»), – т.е. Объединим (усредним) в одну серию сразу 6 (шесть) операций покрытия (см. рис. 2), получая серию равную 1 200 000 таблеток, покрытых оболочкой.
Ответ один – категорически нельзя формировать коммерческую серию ГЛС из полупродуктов, полученных в различных условиях. 300 кг таблеток, полученные из однородной таблеточной массы, не могут быть адекватно смешаны с другими 300 кг таблеток, изготовленными из другой таблеточной массы – это физически невозможно (да и не доказуемо)! Смешивайте две таблеточные массы по 300 кг в одном смесителе на 600 кг, таблетируйте на одном таблеточном прессе и формируйте серию из 6 операций нанесения пленочной оболочки (по 100 кг).
Фасовка на нескольких упаковочных линиях
В соответствии с п. 4.2 Приложения 19 GMP: «…Если серию упаковывают с помощью двух или более отдельных операций по упаковке, по меньшей мере, по одному архивному образцу следует отобрать на каждой отдельной операции по упаковке. Любое предлагаемое исключение этого условия должно быть обосновано и согласовано с компетентным
уполномоченным органом».
Вопрос в том, что считать операцией по упаковке? Например, если фасовка серии препарата осуществляется в ходе нескольких рабочих смен, это не является основанием для оформления отдельных серий по каждой смене. Это очевидно! Другой вопрос, а может ли осуществляться упаковка одной серии на нескольких упаковочных линиях (читай, отдельных операциях)?
Операции по фасовке таблеток не могут влиять на однородность серии ГЛС. Вопрос микробиологического загрязнения, герметичности и комплектности первичной упаковки относится к обеспечению качества и соответствия GMP.
Потому, если упаковочные линии установлены в одной производственной зоне, имеют идентичные упаковочные узлы, вполне обоснованным может быть фасовка серии ГЛС (в отношении рассматриваемого примера) на разных упаковочных линиях.
Иначе, давайте поговорим о ручной упаковке. Если серию препарата упаковывают разные упаковщики, или не дай бог разные бригады, – тогда серия ГЛС – это норма выработки упаковщика (бригады) за смену. Наверное, абсурд, хотя право на жизнь имеет!
Общее заключение
Вопрос формирования серии и ее размера является крайне сложным. Обосновывая размер коммерческих серий, важно признавать, что любые решения всегда связаны с пониманием имеющейся информации и знаний о препарате, особенностей технологии заявленной лекарственной формы и природе вариаций (изменчивости). Для формирования политики обоснования размера серии необходимо выявить источники изменчивости (вариации) однородности, иметь подтвержденную информацию о наличии и степени таких вариаций, и соответственно оценить влияние технологических операций на качество (соответствие спецификации, безопасность и эффективность) препарата с применением методологии управления рисками по качеству.
Нельзя забывать и смысл валидации процесса – это сбор и оценка данных, которые предоставляют научные доказательства того, что технологический процесс способен постоянно обеспечивать выпуск качественного препарата. И не является ли валидация основанием для обоснования того или иного размера серии, получаемой в последовательном ряде технологических операций, позволяющем обеспечить (и не нарушить) однородность каждой дозированной единицы в серии.
В данной статье были затронуты только некоторые аспекты формирования серии ГЛС. В дальнейшем, при интересе читателей, мы готовы обсудить возможность использования для одной серии ГЛС различных серий субстанций и упаковочных материалов, вопрос переработки серий ГЛС, возможности и целесообразность добавления некондиции в последующие серии препарата, возможность выпуска т.н. нестандартных серий ГЛС, разделения серий на упаковке и т.п.
Фармацевтическая отрасль», июнь №3 (20) 2010