Проблемные вопросы GMP: взгляд с позиции инспектора и производителя

Постановка вопроса для этой статьи сама по себе уже абсурдна. Ответ на поставленный вопрос очевиден для человека, который способен корректно интерпретировать требования надлежащих практик GMP/GDP и обладает устойчивой психикой. Этот вопрос не актуален для ЕС, США и, соответственно, Вы вряд ли найдете его интерпретацию в мировой литературе. Но, именно поэтому, статья будет интересна специалистам отечественных фармацевтических предприятий.

Зачем мы красим поддоны?

Каждый раз, на каждом фармацевтическом складе в России, Беларуси, Казахстане и даже в передовой Украине, обращая внимание на окрашенные деревянные поддоны, я с долей иронии и в предвкушении оригинального ответа задаю один и тот же вопрос «Зачем мы красим поддоны?». И каждый раз получаю стандартный ответ «Так нам сказал инспектор!». Кто это был, когда говорил и чем обосновал – история об этом умалчивает, ведь корни таких событий уходят в далекое прошлое, к концу XX века. И ведь действительно, в нашем мире существует некий миф о том, что все используемые поддоны должны быть окрашены. Да и причин может быть несколько.

Возможно, мы красим поддоны потому, что хочется внести изменения в их неприглядный внешний вид. Вот, к примеру, зачем женщины красят волосы? Ведь не просто придают волосам естественный оттенок или закрашивают седину, а радикально меняют цвет волос, причем с завидной периодичностью. Значит, женщины хотят меняться и встречать новый день в новом обличии. Они хотят быть более яркими и привлекательными. Так и с поддонами. Разве это плохо?

Иногда говорят, что деревянные поддоны, как элементы стеллажной системы, должны быть огрунтованы и окрашены в соответствии с ГОСТ 9.032-74. Я, как инженер понимаю, зачем красить металлические стеллажи и стены огнеупорными красками, зачем использовать огнеупорные двери. Но зачем красить деревянные поддоны? Согласен, деревянные поддоны горят хорошо, поэтому их использование требует соблюдения определенных правил пожарной безопасности. Но, даже если мы пропитаем поддон негорючим составом, если мы его окрасим теплостойкой краской не ниже 5 класса покрытия, например кремнийорганической краской типа КО-168 или КО-74, он от этого не станет негорючим и не обеспечит предел огнестойкости 0,75 ч.

А может, окраска поддонов необходима для их защиты от неблагоприятных факторов окружающей среды? Тогда, используя классификацию ГОСТ 9.104-79, подходящей краской для деревянных поддонов в этой ситуации можно считать ПФ-115 или нитроцеллюлозный лак. Еще перед покраской дополнительно можно обработать поддон водоотталкивающим химическим составом и сделать множество других полезных новаций.

Можно предположить, что окраска поддонов необходима для организации их очистки. В правилах GMP/GDP действительно есть требования[1] о том, что мы должны поддерживать программу мероприятий, направленную на предотвращение загрязнения сырья, упаковочных материалов и самой продукции, в том числе периодически проводить очистку используемого инвентаря. Если мы сегодня на поддон поместим активную субстанцию в полиэтиленовых мешках, а завтра, избавившись от субстанции, на него же поместим упаковочный материал, например пленку ПВХ, без надлежащей очистки, это с большой долей вероятности приведет к перекрестному загрязнению. Вот и получается, что перед повторным использованием поддоны подлежат очистке. Соответственно очищаемые поверхности должны быть гладкими, устойчивыми к обработке моющими и дезинфицирующими средствами и не адсорбировать такие вещества. Вроде бы все просто, не нужно искать какого-то подтекста – эта мера как дань нормативным требованиям для обеспечения фармацевтического порядка и надлежащего санитарного состояния. Сомнения, как известно, в деталях. Если мы красим поддоны для того, чтобы обеспечить их очистку, сразу возникает ряд простых вопросов:

—        Достаточно ли окрашивать только лицевую поверхность поддона?

—        Нужно ли докрашивать или перекрашивать поддоны при выявлении глубоких царапин, сколов краски или после проведения ремонтных работ поддона?

—        Нужно ли организовать выделенную рабочую зону для окрашивания поддонов?

—        Какие краски (огнеупорные, влагозащитные и/или химически устойчивые) одобрены регуляторным органом для окрашивания поддонов?

—        Какой расход краски считается приемлемым?

Или вот вопрос, нужно ли для получения гладкой поверхности перед покраской поддона удалять заусеницы и шероховатость древесины? Да и помимо высокой шероховатости, древесина еще имеет повышенную ворсистость – наличие на поверхности частично отделенных древесных волокон. Как быть с этим?

Следуя логике GMP/GDP для достижения необходимого качества окрашивания всех поверхностей поддона нам необходимо составить СОП, в которой детально описать все необходимые операции. Естественно, потребуется спецификация для контроля качества окрашивания – гладкая поверхность, толщина и внешний вид покрытия, разнооттеночность, подтеки и др. Учитывая интенсивность операций на фармацевтическом складе и то, что срок службы деревянного поддона в среднем составляет 7-8 логистических циклов (количество операций по хранению или перемещению грузов), нам придется красить поддоны ежедневно.

Но главное другое. Покраска поддонов без создания необходимой инфраструктуры, без организации хорошо вентилируемой «арт-мастерской» административно наказуема (как минимум из-за нарушения нескольких действующих ГОСТ и утвержденных правил противопожарного режима).

Из Таблицы 1 очевидно, что окрашивание деревянных поддонов не только не устраняет известные потенциальные опасности, но и расставляет для нас множество «ловушек» – загрязнение продукции летучими соединениями, маскировка визуальных дефектов, плесени, других видов загрязнений и т.п.

В развитых странах существует ряд законодательных инициатив, которые требуют, чтобы деревянные поддоны:

1) имели содержание влаги менее 20%, и соответственно использовались в условиях контролируемой влажности;

2) проходили очистку и дезинфекцию с использованием утвержденного метода;

3) использовались таким способом, чтобы вероятность каких-либо загрязнений была сведена к минимуму;

4) конструкция поддонов не должна иметь выступающих элементов, которые могли бы повредить упаковку товара.

Первое условие сразу же исключает возможность длительного нахождения деревянных поддонов в холодильной камере, где влажность может достигать 70-80%. Третье условие накладывает на организацию складских процессов ряд условий, о которых речь пойдет ниже. Четвертое условие предполагает проведение первичного и периодического визуального контроля поддонов на качество и целостность конструкции (отсутствие торчащих во все стороны гвоздей, трещин и отколов, щепок и т.п.).

Второе условие предполагает очистку поддонов и их периодическую дезинфекцию. Прежде всего, это условие предполагает удаление загрязнений[2] в самой древесине, которая используется для изготовления поддонов. Тепловая обработка в последующем не защищает поддоны от плесени, поэтому часто приоритет отдается химической фумигации. В свою очередь, такая фумигация может привести к загрязнению лекарственных препаратов летучими химическими соединениями. Один пример для иллюстрации.

Начиная с 2009 года, по предписанию FDA из обращения на рынке США, Канады и Западной Европы было отозвано 9 пероральных препаратов компаний Johnson & Johnson и Pfizer. Причиной отзыва стало присутствие заплесневелого запаха у потребительской упаковки или у самого лекарственного препарата, что в некоторых случаях вызывало тошноту, рвоту и другие неблагоприятные симптомы у пациентов. После длительного расследования было установлено, что такой запах гнили или грибка вызван химическим соединением TBA (2,4,6 tribromoanisole), который является продуктом разложения ТВР (2,4,6 tribromophenol). ТВР – это химическое соединение, которое широко используется для фумигации изделий из древесины во влажных районах Южной Америки. И, несмотря на то, что ТВР не используется на территории США, остаточные количества ТВА были найдены в складских помещениях американских компаний Johnson & Johnson и Pfizer. Обе компании проследили источник загрязнения, которым оказались деревянные поддоны, на которых перевозились первичные упаковочные материалы. Дело в том, что ТВА может переходить в газообразное состояние и абсорбироваться предметами, которые хранятся поблизости от источника его испарений. Вероятно, из-за своих летучих свойств, галоген-производные анизола даже в очень незначительных концентрациях могут оказать негативное воздействие на большое количество продукции, став источником ее загрязнения.

В 2010 году FDA рекомендовала производителям и дистрибьюторам принять меры предосторожности для предотвращения использования изделий из древесины, обработанной фенольными соединениями, содержащими галогены или подвергнувшейся их воздействию при осуществлении поставок. «Советуем производителям не хранить лекарственные препараты, их компоненты или упаковочные материалы вблизи изделий, изготовленных из древесины, если отсутствуют гарантии того, что при их обработке не использовались фенольные соединения, содержащие галогены [3]». Кроме того, FDA рекомендует включать в договора с поставщиками деревянных поддонов положения, которые гарантируют отказ от использования фенольных фунгицидов, содержащих галогены, или запрашивать у них подтверждающие сертификаты.

Разобраться в проблеме ТВА тут же поспешила и американская национальная ассоциация деревянных поддонов и контейнеров (NWPCA), которая разработала свод правил по изготовлению и обращению деревянных поддонов, используемых в фармацевтической и пищевой промышленности. Эти правила имеют несколько ключевых моментов. Первое правило – источники древесины, используемой для изготовления поддонов, должны быть освобождены от любых химических веществ. Как минимум, поставщики поддонов должны предоставить сертификат о том, что древесина освобождена от ТВА, другими словами подтверждение того, что ТВР не был использован для фумигации древесины, или для защиты окружающей среды от паразитов. Второе правило – производители поддонов должны гарантировать, что они хранят деревянные поддоны должным образом, а потребители – что они должным образом их используют. Это связано с тем, что поддоны могут не обрабатываться эффективными (но при этом опасными) химическими составами, а значит, в перспективе они остаются незащищенными от воздействия влаги, насекомых и грызунов. Получается, на складах необходимо иметь отдельную зону для накопления и хранения деревянных поддонов в контролируемых условиях. Третье правило – когда деревянный поддон возвращается на утилизацию, необходимо обеспечить сортировку поддонов, использованных для фармацевтической и пищевой продукции, от любых других поддонов, чтобы исключить перепутывание. Каждый поддон должен иметь идентификационный номер (часто штрих-код), который позволяет отслеживать его историю. Есть еще одно условие. Ответственность за отслеживание истории лежит на пользователе поддонов. И если вдруг цепочка использования «входящего» поддона неизвестна или утеряна, если Вы не можете подтвердить качество поддона всем установленным требованиям, ответственность за его применение ложится полностью на Вас, вплоть до уничтожения продукции, находящейся на таком поддоне. Именно поэтому многие фармацевтические компании перешли на использование внутренних контролируемых поддонов. Эта мера необходима для замены поддонов, поступающих из неизвестных или сомнительных источников. Соответственно, все поддоны складской зоны на протяжении своего жизненного цикла поддерживаются внутри известной группы пользователей. После каждого использования поддон визуально осматривается и, при необходимости, очищается. Если необходимо, он размещается для ожидания в специальную накопительную зону с контролируемыми условиями. Такие меры позволяют пусть не исключить, но значительно снизить вероятность случайного загрязнения (грязь, вредители, летучие химические соединения и т.п.) складских зон и продукции, находящихся под контролем фармацевтической компании.

Вот и получается, что использование деревянных поддонов накладывает на организацию складских процессов ряд особых условий. В своем большинстве фармацевтические производители не любят дополнительных ограничений, поэтому добровольно переходят на использование пластиковых поддонов не только для организации хранения активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и готовой продукции на своем складе, но и для транспортирования материалов первичной упаковки от их изготовителя. Замена внутренних деревянных поддонов на пластиковые или металлические, позволяет:

—        Улучшить санитарное состояние на складе;

—        Упростить процедуру визуального осмотра;

—        Снизить риск появления запаха плесневого грибка и гнили;

—        Отказаться от сбора подтверждающих документов и сертификатов, которые требуются на деревянные поддоны;

—        Упростить процедуру очистки перед повторным использованием;

—        Увеличить срок службы внутренних поддонов;

—        Снизить риск для здоровья персонала;

—        Усилить экологическую политику[4].

Однако использование таких поддонов вместо деревянных сегодня является правом, а не обязанностью владельцев складского комплекса.

Заключение

Итак, зачем мы красим деревянные поддоны? Главным требованием к поддонам считается то, что они всегда должны оставаться чистыми и сухими. Естественно, поддоны не должны приводить к загрязнению и повреждению продукции. Не секрет, что изготавливаются поддоны не из лучших сортов древесины, а в процессе эксплуатации к ним не всегда относятся бережно. Поддоны могут поломаться, и не только от падения с большой высоты – их вес все-таки значительный, а прочность часто оставляет желать лучшего. Поэтому, чаще всего их состояние трудно назвать безопасным.

И, тем не менее, сегодня ни один нормативный документ, ни в одной стране мира, не запрещает использование деревянных поддонов на фармацевтическом складе, тем более нет такого требования – красить поддоны. Нет такого требования ни в документах времен СССР, ни в действующих нормативах СНГ, ЕС и США. Сторонники противопожарной версии (окраска для обеспечения необходимой огнестойкости) должны принять тот факт, что поддоны не являются элементом складской конструкции, а относятся к транспортной упаковке продукта.

Использование неокрашенных деревянных поддонов в складских зонах фармацевтических предприятий вполне допустимо. Другой вопрос, что используя деревянные поддоны, мы должны понимать, что, как минимум, нам необходимо:

1)      Использовать деревянные поддоны только высшего сорта

—        Сегодня на рынке можно купить деревянные поддоны трех сортов, в зависимости от степени их износа. Высший сорт – это поддоны, которые использовались не более трех раз, не имеют внешних повреждений и нарушений в конструкции. Первый сорт – это поддоны, которые были использованы более трех раз, но их конструкция не имеет сколов и трещин, и они ни разу не подвергались ремонту. И, соответственно, второй сорт – это поддоны, у которых допускаются внешние дефекты в виде сколов и трещин определенного нормативами размера. Для них также допустимо использование отремонтированных конструкций.

2)      Иметь гарантии отсутствия в древесине, использованной для изготовления поддонов, летучих химических загрязнений (как минимум, ТВА/ТСР);

3)      Обеспечить надлежащие условия их эксплуатации

—        Как минимум, не использовать деревянные поддоны для стационарного размещения в холодильных камерах;

—        Отказаться от хранения и даже временного накопления поддонов на улице;

—        Отказаться от влажной обработки поддонов, тем более отказаться от использования хлорсодержащих дезрастворов;

4)      Проводить регулярный визуальный осмотр;

5)      Иметь гарантии предотвращения перекрестного загрязнения при многократном использовании поддона.

—        Разделить деревянные поддоны по группам;

—        Обеспечить их надлежащую маркировку (групповую принадлежность);

—        Использовать индивидуальные поддоны для каждой группы товара (активные субстанции, высокоактивные субстанции, упаковочные материалы и т.п.);

—        Обеспечивать надлежащую сухую очистку.

А главное, не красить поддоны!

Таблица 1 – Потенциальные опасности, связанные с применением деревянных поддонов