Ключевые аспекты выбора поставщика решений для производства на базе одноразовых технологий.
Сегодня в мире чётко прослеживается тенденция всё более широкого применения решений на базе одноразовых технологий в производстве биофармацевтических препаратов. Уже сейчас можно сказать, что одноразовые технологии преодолели барьер выхода на массовый рынок и получили достойную оценку со стороны производителей в биофарме. Так, только за период с 2006 по 2013 год, доля одноразовых ферментеров в общем объёме нового оборудования выросла с 21% до 81,2% (по данным 10th Annual Report and Survey of Biopharmaceutical Manufacturing Capacity and Production). Что же привлекает производителей биофармпрепаратов в одноразовых решениях?
В первую очередь, в числе трёх основных причин перехода к одноразовым технологиям производители биофармацевтических продуктов назвали: снижение риска контаминации (69%), сокращение времени производственного цикла (66,7%) и простоту при использовании (51,2%) (Данные BioPharm International Manufacturing Trends 2014 Survey). Действительно, риск контаминации, особенно при производстве малых партий и частой смене производимых продуктов, составляет порядка 3%. При поверхностной оценке, можно предположить, что риск контаминации не так уж и велик, но если стоимость препарата высока, то потери могут оказаться крайне существенными и достигать нескольких миллионов и десятков миллионов долларов в год.
Кроме того, очистка, стерилизация и валидация оборудования при производстве биофармацевтических препаратов представляет собой достаточно дорогостоящий и ресурсоёмкий процесс. В среднем, на очистку, стерилизацию и контроль 100- литрового ферментёра уходит порядка 8 часов рабочего времени и работа выполняется двумя – тремя операторами. К этим затратам необходимо добавить время квалифицированного специалиста, который должен выполнить проверку качества очистки оборудования. Также необходимо приплюсовать стоимость затрат на генерацию пара для стерилизации и время простоя оборудования которое уйдёт на охлаждение биореактора из нержавеющей стали.
Простота использования одноразовых продуктов, которые, как правило, поставляются на производство в виде предварительно собранных стерильных линий или участков линий, снижает риск ошибки оператора, которая по статистике является причиной уничтожения около 1,5% партий промежуточных и готовых продуктов. Кроме того, существенные затраты могут быть сопряжены с инвестициями в обучение и поддержание высокой квалификации операторов классических систем биореакторов из нержавеющей стали или стекла.
Тем не менее, не всегда есть возможность сделать очевидный выбор между традиционными и одноразовыми решениями. При оценке и сравнении, необходимо принять в расчёт целый ряд факторов. Сегодня при проведении сравнительного анализа между традиционным производством для биофармацевтики и производством на базе одноразовых решений, в расчёт наиболее часто принимаются следующие капитальные затраты:
— стоимость строительства помещений для традиционных и одноразовых производств, которые включают оценку размеров площадей под строительство и размеры чистых помещений различных классов;
— стоимость инженерной инфраструктуры, в частности оборудование для стерилизации паром и отмывки биореакторов;
— стоимость самих биореакторных систем, оборудования для подготовки сред и буферов, емкостей для хранения полупродуктов и пр.
На примере расчёта, выполненного для конкретного проекта линии по производству моноклональных антител на базе 1000-литрового ферментёра, можно увидеть, что в данном случае, снижение объёма первоначальных капитальных затрат составило порядка 39% (Рисунок 1).
На стадии, когда производство запущено в рабочий режим, разница в себестоимости продукта вытекает из операционных затрат, состоящих из, заработной платы операторов, времени простоя оборудования в период очистки и профилактики, стоимости потребления электричества и воды, включая стоимость генерации пара и стоимость воды для инъекций (WFI), используемой при очистке оборудования. При работе с одноразовыми технологиями существенную долю стоимости производства составят расходные материалы, такие как одноразовые мешки, трубки, фильтры и т.п. Для традиционной технологии, значительную долю в себестоимости продукта составляют затраты на очистку и контроль качества очистки оборудования. Общее оценочное сравнение некоторых операционных затрат традиционной и одноразовой технологий приводится на рисунке 2.
Для нашего конкретного проекта, разница в операционных затратах (без учёта амортизации производственного оборудования) составила порядка 10% в пользу одноразовых технологий. Это, как минимум, позволяет продемонстрировать, что при существенном преимуществе в объёме капитальных затрат, операционные затраты, не превышают таковые для традиционных систем. Естественно, что для каждого конкретного проекта расчёт экономической целесообразности использования той или иной технологии выполняется индивидуально. Кроме того, в расчёт принимаются существующие технические преимущества и ограничения каждой из технологий, а так же существующие у производителя технические и экономические требования.
В случае, если выбор сделан в пользу одноразовых решений, перед производителем, очевидно, возникает необходимость выбора партнёра – поставщика оборудования и расходных компонентов к нему. При этом производителю биофармацевтических продуктов необходимо принять во внимание несколько чрезвычайно важных критериев, на которые необходимо обратить внимание при выборе поставщика одноразовых решений. Здесь можно выделить три ключевых аспекта.
производственной линии mAb с применением традиционной и одноразовой технологий (емкость основного реактора 1000 л.)
Во-первых, за период использования и внедрения одноразовых технологий в производство биофармпрепаратов были опубликованы отчёты и исследования, которые указывали на то, что состав и качество материала, из которых изготавливаются одноразовые мешки для биофармы, оказывают существенное влияние на скорость роста и производительность культур клеток на всех этапах. Было доказано, что ингибирование роста клеток вызывается присутствием в материалах плёнки антиоксидантов и химических добавок, которые вымываются из материала плёнки. Таким образом, при выборе поставщика одноразовых мешков для работы с клеточными культурами, в особенности, с высокочувствительными клеточными линиями, необходимо удостовериться, что поставщик одноразовых решений гарантирует отсутствие каких-либо компонентов в составе плёнки мешков, негативно влияющих на клетки и не одобренных фармакопеями. Кроме того, необходимо получить гарантии от поставщика, что все продукты будут поставляться с неизменным качеством, и будут полностью соответствовать спецификации, не меняя состава материалов и характеристик от партии к партии. Определённой гарантией в данном случае может послужить возможность поставщика одноразовых компонентов контролировать производителей полимерного сырья, плёнки, отдельных элементов сборок. Например, поставщик может предоставить долгосрочный контракт с чётко прописанными спецификациями на поставку базового сырья, или долгосрочное партнёрское соглашение с производителем отдельных компонентов.
Вторым важным фактором выбора становится прочность и надёжность одноразовых мешков, которые изготовлены из полимерной плёнки. Здесь, также необходимо удостовериться, что поставщик одноразовых компонентов имеет возможность обеспечить стабильную прочность материала и высокое качество сварных соединений мешков. Для этого, необходимо убедиться, что ваш поставщик решений имеет контроль над производственными этапами, включающими экструзию плёнки и сборку одноразовых мешков.
Не последнюю роль, при выборе поставщика одноразовых решений играет гарантия стабильности поставок, что позволяет обеспечить как непрерывность снабжения биофармацевтического производства расходными одноразовыми компонентами, так и стабильность их качества и неизменности композиции материалов из которых изготавливаются компоненты одноразовых систем. В данном случае, гарантии предоставляемые поставщиком, могут включать наличие: географически распределённого производства, наличие резервных производственных мощностей, наличие складского запаса сырья, материалов и компонентов на значительный срок (2 года и более).
Все перечисленные аспекты имеют важное значение. Следует уделить больше внимание возможности получить необходимую информацию по данным ключевым аспектам от производителя в полном объёме. Одним из этапов выбора и оценки поставщика одноразовых решений, может стать аудит производства цепочки поставщиков.
К сожалению, сегодня, существует незначительное количество поставщиков одноразовых решений для биофармацевтических производств, которые в полной мере отвечают всем необходимым требованиям к качеству и надёжности.
В 2014 году, компания Sartorius Stedim Biotech, входящая в концерн Sartorius, предложила новый стандарт качества для одноразовых решений, выведя на рынок серию одноразовых продуктов на базе новой плёнки Flexsafe. Данная плёнка используется для изготовления мешков, для всех стадий биофармацевтического производства и R&D. Это даёт дополнительные выгоды производителю биофармацевтических препаратов, снижая затраты на валидацию, поскольку появляется возможность использовать один и тот же материал на всех на стадиях производственного цикла.
Новая плёнка не содержит никаких компонентов, которые могут негативно повлиять на показатели роста клеток, в частности, Sartorius гарантирует, что по итогам многочисленных внутренних испытаний и независимых тестирований (DECHEMA, 2014), качество плёнки наилучшим образом отвечает требованиям биофармацевтической индустрии. Безопасность и надёжность работы с мешками также была подтверждена многочисленными тестами, прохождение которых гарантирует целостность плёнки и швов мешка при использовании на всех этапах производства, включая культивирование, хранение и транспортировку.
С точки зрения гарантии стабильности поставок и неизменности состава и качества материала плёнки, Sartorius разработал инновационный подход, основанный на максимизации контроля за производством сырья и компонентов. В частности, Sartorius имеет долгосрочные партнёрские контракты с поставщиками полимерного сырья и плёнки, а также гарантирует поставки материала и готового продукта конечному потребителю в рамках утверждённой спецификации на протяжении 4-х лет, даже, в случае, если кто-то из партнёров цепочки поставок не сможет продолжить исполнять обязательства по заключенным контрактам. Очевидно, что, являясь производителем большого числа компонентов, которые используются при сборке мешков и элементов производственных линий на их основе, Sartorius обладает высокой степенью контроля за планированием производства и контролем качества конечного продукта. Таким образом, сегодня решения Sartorius на базе плёнки Flexsafe задают новый высокий стандарт для производителей одноразового оборудования и расходных компонентов к нему во всём мире.
Ознакомиться с полной версией материала можно в осеннем номере журнала «Новости GMP» за 2014 год.
