Маскировка вкуса парацетамола с помощью полимера на основе ПВА

В последние годы перорально диспергируемые таблетки (ОДТ) стали популярной лекарственной формой. Для достижения их мгновенной и быстрой распадаемости необходимо принять во внимание целый ряд аспектов (например, тип связующего вещества и дезинтегранта) [1, 2]. С другой стороны, общая масса таблетки, как результат содержания активного фармацевтического ингредиента (АФИ) и потенциального присутствия вкусовой маскировки (например, плёночного покрытия), может привести к трудностям в получении требуемых свойств таблетки. Например, разовая доза парацетамола может достигать 500 мг, вследствие чего препарат на основе парацетамола может вполне превысить массу, рекомендуемую для ОДТ Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США [3].

С точки зрения удобства приёма препарата, жевательные таблетки похожи на ОДТ, но в то же время они лучше подходят для АФИ с высокой дозировкой, особенно если они нуждаются в усиленной вкусовой маскировке. Цель данного исследования заключалась в оценке поливинилацетата в качестве полимера для маскировки вкуса парацетамола и в последующей разработке рецептуры жевательной таблетки.

Материалы и методы

С целью достижения требуемой вкусовой маскировки, мелкодисперсный порошок парацетамола (ацетаминофен, АПАФ, поставленный компанией Fagron) был покрыт оболочкой посредством нанесения водной дисперсии поливинилацетата.

(Kollicoat® SR 30 D, BASF) без пластификатора. Для получения удовлетворительной сыпучести мелкочастичного материала, порошок АПАФ был однородно смешан с 2% коллоидального диоксида кремния (Aerosil® 200, Evonik). Процесс нанесения покрытия был осуществлён с помощью установки псевдоожиженного слоя GPCG 3.1 (Glatt), оснащённой форсункойверхнего распыления, при стандартных параметрах процесса покрытия (Таблица 1).

Тест на растворение покрытого АФИ был проведен с помощью стандартного аппарата 2 с непрерывным УФ онлайн анализом (Agilent 8453) с длиной волны 243 нм. В качестве растворителя был использован раствор (0.08 N) соляной кислоты (700 мл ±1%, 37°C ±0.5 K, n=3).

Для получения рецептуры жевательных таблеток к покрытому оболочкой АПАФ были добавлены следующие вспомогательные вещества: декстроза (C*PharmDex™, Cargill), сукралоза (New Trend Group), высокодисперсный поперечно-сшитый поливинилпирролидон (Kollidon® CLSF), перемолотый ментол (BASF) и стеарат магния (Bärlocher) (Таблица 2).

Все компоненты были смешаны с помощью смесителя Turbula® T2C (Willy A. Bachofen), после чего прессование было осуществлено с помощью лабораторного пресса XL 100 (Korsch), оснащённого плоскими фасеточными пуансонами круглой формы с диаметром 10.0 мм. Прессование было проведено при силе сжатия от 6 до 17.5 кН, с целью получения таблеток массой 400 мг и прочностью 50 Н. Таблетки были протестированы (20 единиц) с помощью автоматического тестера (HT100, Sotax).

Результаты и обсуждение

С целью гарантирования приятного вкусового ощущения после растворения таблетки в полости рта, в исследовании был использован порошок АПАФ с частицами мелкого размера (Рисунок 1). Для успешного осуществления процесса покрытия было также необходимо добавление небольшого количества пирогенного диоксида кремния (с целью улучшения сыпучести и псевдоожижения АПАФ).

В результате вкусового тестирования было установлено, что минимальный уровень покрытия для получения приемлемого вкуса должен быть равным приблизительно 20%. Сочетание данного продукта с подходящими подсластителями и ароматизаторами позволило бы получить надлежащую рецептуру. При превышении 50%-го уровня покрытия вся площадь поверхности была покрыта поливинилацетатом (Рисунок 2) и, как результат, горький вкус АПАФ был полностью скрыт.

Нанесение покрытия привело к значительному увеличению размеров частиц АПАФ, но в то же время, при превышении 50%-го уровня покрытия не было отмечено последующего возрастания их размера (Рисунок 3). Весьма интересно заметить, что вкусовые ощущения остались по-прежнему приятными несмотря на то, что размеры некоторых частиц превышали 300-400 микрон. Это вероятнее всего объясняется присутствием слюны, действующей в качестве пластификатора, преобразующего частицы в мягкую жевательную массу.

Несмотря на то, что поливинилацетат нерастворим в воде и предназначен для использования в лекарственных препаратах пролонгированного высвобождения, значительная площадь поверхности агрегированных частиц всё-таки делает возможным быстрое высвобождение АПАФ (Рисунок 4). Необходимо лишь учитывать, что во время тестирования растворения покрытые оболочкой частицы имеют тенденцию скапливаться в сосуде для растворения, с последующим замедлением высвобождения активного вещества (синяя кривая, Рисунок 4). Следовательно, во избежание ошибочных результатов для тестирования растворения образцов необходимо добавление небольшого количества коллоидального диоксида кремния или талька (фиолетовая кривая, Рисунок 4).

Описанная выше рецептура обладала отличной сыпучестью и прессуемостью. Свойства полученных таблеток (прочность 55 Н) были подходящими для жевания. Не было выявлено никакого горького привкуса. Распадание таблеток произошло быстро благодаря жеванию, без значимых неприятных ощущений “песка” на языке.

Заключение

Водные дисперсии поливинилацетата могут быть использованы для маскировки вкуса АПАФ. Требуемый уровень покрытия колеблется между 20% и 50%, в зависимости от конечного состава рецептуры. Несмотря на нерастворимость полимера в водной среде, высвобождение АПАФ протекает быстро благодаря высокой площади поверхности покрытого оболочкой материала. С точки зрения используемого метода приёма (перорально диспергируемый лекарственный препарат) размер покрытых гранул был весьма значительным. Несмотря на это, поливинилацетат в увлажнённом виде по-прежнему обеспечил приятное и мягкое ощущение (без “песка”) в ротовой полости благодаря своей текстуре, напоминающей жевательную резинку.

Список литературы

[1] Agnese, Th.; Cech, Th.; Mistry, M.; Evaluating various wet binders to gain lactose based agglomerates applicable for orally disintegration tablet formulations; 1st European Conference on Pharmaceutics, April 13–14, 2015; Reims, France
[2] Agnese, Th., Cech, Th.; Evaluating various wet binders to gain lactose based agglomerates applicable for orally disintegrating tablet formulations; 1st European Conference on Pharmaceutics, April 13–14, 2015; Reims, France
[3] U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Centre for Drug Evaluation and Research (CDER); Guidance for Industry, Orally Disintegrating Tablets; December 2008

Авторы материала:
Флориан Банг, Торстен Цех
Европейская фармацевтическая прикладная лаборатория BASF SE, Людвигсхафен, Германия