Проблемы OOS. Вопросы компетенции лиц, ответственных за расследование

Обеспечение качества – это комплекс мероприятий, включающий все элементы, влияющие порознь или совместно — на качество продукта. Система качества – это ключевое требование к организации производства и контроля качества лекарственных средств. Основной принцип фармацевтической системы качества (ФСК) – гарантировать соответствие лекарственных средств своему назначению, материалам регистрационного досье и исключить риски, связанные с их безопасностью, эффективностью и качеством.

Функционирование ФСК невозможно без разработанной, внедренной и корректно функционирующей системы контроля за отклонениями и (или) несоответствиями.

Одно из ключевых требований GMP – все отклонения и (или) несоответствия должны быть оформлены документально и расследованы с целью определения причины их возникновения и осуществления необходимых корректирующих и (или) предупреждающих действий (CAPA) – Части 1 GMP ЕС пункт 1.8 (vii).

Для этой цели на предприятии должна быть разработана и внедрена система управления САРА, частью которой как раз и является система работы с отклонениями и (или) несоответствиями – то есть правила их обнаружения, регистрации, расследования и предупреждения.

Что такое отклонение? Это случайное или вынужденное отступление от утвержденных процедур и (или) инструкций, которое может привести, а может и не привести к несоответствию продукции требованиям утвержденных спецификаций.

Отклонения присущи всем процессам. Они могут быть как в процессе производства, так и в процессе контроля качества или в любых других процессах и на любых этапах.

Контроль качества направлен на оценку качества сырья и материалов, полупродуктов и готовой продукции. И получается, что с помощью одного процесса (контроля качества) мы контролируем другие процессы, в том числе и производство. И каждый раз, когда мы получаем несоответствующий результат испытаний, важно подтвердить, что он не связан с лабораторной ошибкой (из-за каких либо отклонений в процессе контроля качества). Именно поэтому Правила GMP предполагают, что до выдачи и оформления результата испытаний должно быть проведено расследование каждого несоответствующего результата, так называемого OOS (Out of Specifcation Result).

При получении OOS его необходимо:

• зарегистрировать;
• провести первоначальное расследование – т.н. лабораторное расследование OOS;
• если гипотеза о лабораторной ошибке не подтверждена – провести полномасштабное расследование, с вовлечением других подразделений;
• разработать достаточные САРА;
• закрыть отклонение;
• оценить (-вать) эффективность проведенных САРА. (рис. 1)

Несоответствующий результат контроля может подтверждать несоответствие продукта, а может быть случайным или наоборот, быть вызван ошибкой и (или) проблемой в самом процессе контроля. И задача OOS подтвердить, что отклонение связано или не связано с лабораторной ошибкой.

Причины отклонений при проведении испытаний (помимо несоответствия продукта) могут быть заключены в:

• оборудовании;
• методике;
• документации;
• вспомогательных материалах;
• персонале;
• несоответствии самого образца для контроля. (рис. 2)

Разберем каждый элемент возможных причин отклонения

Некорректная работа аналитического оборудования может быть обусловлена:

• неправильной эксплуатацией (не проведена очистка, не поддерживается температура и влажность в помещении и т.д.);
• ошибками в настройках (не перенастроили после проведения предыдущих испытаний);
• просроченной калибровкой;
• кратковременным отключением электричества;
• ошибками программного обеспечения;
• недостаточным сроком и (или) объемом технического обслуживания;
• некорректным ремонтом;
• неконтролируемой заменой узлов и (или) частей оборудования и многое другое. (рис. 3)

Методика контроля может быть некорректно изложена, содержать техническую ошибку и (или) не предусматривать важные уточнения (допустим, интенсивность перемешивания, последовательность проведения испытания и т.п.). Как следствие – ошибочное выполнение, плохое понимание персоналом или  неправильная интерпретация, что, в конечном итоге, приведет к выпуску несоответствующей продукции на рынок. (рис. 4)

В документации могут отсутствовать актуальные изменения, не описаны или недостаточно описаны вспомогательные действия: по подготовке посуды, помещения, оборудования. Могут быть использованы неактуальные протоколы. Использоваться некорректный способ записи. (рис. 5)

Отклонения могут быть вызваны также неправильным использованием вспомогательных материалов.

Например:

• неправильной обработкой и подготовкой посуды;
• использованием не калиброванной посуды;
• использованием реактивов от разных производителей;
• неправильным хранением реактивов, стандартных и рабочих образцов и растворов;
• использованием растворов с истекающим сроком хранения и т.д. (рис. 6).

Персонал может быть не обучен или не полностью обучен, не иметь устойчивого опыта проведения испытания; не иметь достаточных знаний для учета всех особенностей проведения испытания; быть не внимателен и (или) неаккуратен и др. (рис. 7).

Несоответствие образца может быть вызвано некорректным отбором образца, нарушением условий его хранения и (или) транспортирования. Если предполагается несоответствие образца, тогда это должно быть расследовано с особой тщательностью, и обращать на себя большее внимание. (рис. 8) Так как причина неправильного отбора может быть связана с неверно установленными точками отбора при валидации технологического процесса, и, как правило, актуальностью самого процесса валидации; неверное хранение и транспортировка образца приводит к проблемам изучения стабильности, правильности и полноте описаний требований к хранению и транспортировке. А это в свою очередь приведет к вопросам правильности всего цикла производства, и к дальнейшему проведению расширенного расследования.

Из возможных причин OOS складываются требования к квалификации персонала, участвующего в их расследовании, а именно доскональное знание:

• методик и возможных нюансов, заложенных или не заложенных в них;
• результаты валидации методик;
• принципы работы оборудования, и, при возможности, участие в его квалификации;
• требования документации к порядку проведения работ и актуализации;
• свойств используемых растворов и реактивов;
• возможности работников (при возможности, участвовать во внутрилабораторном контроле);
• иметь навыки в варьировании и рассмотрении результатов анализа;
• знать и уметь применять методы статистической обработки результатов.

Давайте разберем подробнее

Цель первоначального расследования – это установить, что несоответствие вызвано или не вызвано ошибкой аналитика или самого анализа.

В лаборатории должна быть разработана процедура (СОП) расследования OOS, в которой должен быть четко описан алгоритм расследования:

1. порядок регистрации OOS;
2. алгоритм действий при проведении расследования;
3. заполняемые формы (журнал, протокол расследования, протокол оценки рисков, отчет анализа причин OOS и САРА);
4. ответственность аналитика, сотрудника, проводящего расследование, начальника лаборатории и начальника ОКК.

В каком порядке происходит расследование? В соответствии с методическими указаниями FDA по OOS:

1. Проверяем расчеты и данные на отсутствие ошибки.
2. Проверяем правильность выполнения методики.
3. Дублируем проведение анализа другим аналитиком из того же образца (лучше из одной ступки, если это предусмотрено методикой).
4. Последовательно меняем стандартные и рабочие растворы, реактивы.
5. Используем посуду более высокого класса или используем эталонный образец.
6. Производим замеры на другом оборудовании (если это возможно), или меняем комплектующие части, такие как колонка.

Если причина установлена, в протоколе расследования описываем её и разрабатываем корректирующие действия, и закрываем (аннулируем) OOS.

Если причина OOS не установлена – организовываем расширенное расследование, с привлечением специалистов других отделов.

Что должен знать аналитик, проводящий испытания:

• методику анализа (владение);
• оборудование (соответствие указанному в НД, его калибровка/
• поверка, назначение);
• требования к образцам;
• требования к пробоподготовке;
• наличие актуальных СО;
• требования к реактивам;
• требования к посуде и порядку ее подготовки;
• потенциальные проблемы, с которыми можно столкнуться при проведении работы.

Что должен знать аналитик, проводящий расследование? Все, что перечислено в ответственности аналитика, проводящего испытания. Кроме того, иметь опыт оценки результатов испытаний; принимать участие в апробации и валидации методик; а также иметь знания статистической обработки результатов как самого образца, так и сопоставления результатов по всем сериям данного наименования. Дополнительно сотрудник должен обладать коммуникативными способностями, чтобы корректно сформулировать ошибку персонала, если она имела место быть – не унижая и излишний раз не ставя под сомнение компетентность исполнителей.

За принятие решения за результаты испытаний и их интерпретацию несет ответственность руководитель группы / лаборатории, а также за:

• идентификацию и регистрацию OOS;
• организацию расследования OOS;
• изучение результатов OOS;
• выявление причины OOS;
• разработку корректирующих действий.

Часть этих обязанностей руководитель может возложить на аналитика, проводящего расследования. Например, заполнение протокола расследования OOS; изучение полученных при анализе данных; проверку расчетов; проверку функционирования приборов; актуальность использованных стандартов, реактивов, растворителей и т.д. и их соответствие нормативной документации; правильность заполнения протокола.

С чем может столкнуться аналитик, проводящий расследование?

Самой распространенной проблемой при расследования является – отсутствие возможности воспроизвести реальную картину. Тут могут быть две ключевые причины:

1. незнание и (или) невнимательность аналитика.

2. сокрытие факта OOS из-за:

• боязни потерять место, избежать наказания;
• халатность (считает это неважным, незначимым);
• замалчивание «по дружбе»;
• мошенничество.

В первом случае необходимо возложить персональную ответственность за достоверность анализа и предоставленных данных, которую прописать в должностных инструкциях и соответствующих СОП.

Во втором случае необходимо пересмотреть Политику обучения, комплексные программы, перейти к проведению тренингов и мастер-классов, с последующей аттестацией персонала. Также установить более четкие и конкретные требования к компетенции и стажу.

В соответствии с перечисленными выше требованиями к компетенции и опыту сотрудника, можно предложить, как вариант, для каждого метода или методики может быть отдельный компетентный сотрудник, который владеет данным методом и (или) участвовал в его апробации и валидации.

Идеально – провести протокол анализа рисков по каждому используемому методу, по результатам которого составить опросный лист (анкету), которую можно будет использовать в ходе расследования.

Соответственно, необходимо проводить специальное обучение «(рас)следователей OOS», а также оценку их адекватности и компетенции.

Также можно разработать систему обучения и (или) повышения знаний, где предусмотрена:

• программа первичного и последующего обучения аналитика, проводящего расследование;
• какими компетенциями должен обладать аналитик, проводящий расследование;
• формат оценивания сотрудников для роли расследователя;
• порядок получения статуса следователя OOS.

Что может Программа обучения аналитика проводящего расследование:

1. обучение методам испытаний (периодичность, объем, учебное заведение);
2. программы обучения сотрудников;
3. программа внутри лабораторного контроля;
4. процедура расследования;
5. количество тренингов;
6. повышение квалификации через обмен опытом.

Как будем оценивать? Целесообразно в Положении о сотруднике, который расследует OOS, отметить:

• требования к стажу;
• объем знания методик (какими методиками должен владеть);
• требования к количеству претензий к результатам анализа (в идеале, их не должно быть. При этом использовать данные внутрилабораторного контроля);
• требования к квалификации;
• требования к результатам тестирования;
• требования (возможно) к социотипу (идеально: сенсорик, рационал, логик).

Для определения готовности сотрудника к участию в проведении расследования могут быть разработаны анкеты, где перечислены вышеназванные вопросы. Одновременно на этого же сотрудника составляет такую же анкету руководитель группы или лаборатории, и по сопоставлению этих анкет проводится отбор. Здесь целесообразно указать критерии – то есть количество совпадений или минимальное количество баллов, которое необходимо, чтобы сотрудник претендовал на звание «следователя».

Дополнительно для оценки адекватности действий того или иного сотрудника можно проводить т.н. «тренировочное отклонение». Как вариант, произвести умышленную замену образца и посмотреть на действия персонала при этом.

При проведении расследования мы сталкиваемся и с ментальными проблемами:

1. «Я всегда так делал!»
2. «Я не могу сделать неправильно!» («У меня высшее образование и широкий интеллект!»)
3. «Мне никто не сказал, что надо делать так! Или так не делать!»
4. «Пусть разбираются другие!» («Мне и так мало платят!»)
5. «Я все делал в соответствии с нормативным документом, что еще я должен сказать?»
6. «Ответственность за вспомогательные работы лежит не на мне».

Почему возникают эти проблемы?

Возможно, сотрудники не понимают, насколько важно опровергнуть гипотезу о лабораторной ошибке, либо даже не хотят думать, что в ОКК могут ошибиться, или что-то в лаборатории может идти не так. Нужно создать систему, в которой работник лаборатории прежде всего сомневается в своей правоте и, только опровергнув гипотезу о своей ошибке или отклонении в своем процессе, принимает судьбоносное решение по продукту. А это уже воспитание, ответственность за которое возлагается на начальника ОКК, как то – ответственность за разъяснение и доведение Политики в отношении расследования OOS до сотрудников, формирование отношения к своим, пусть даже хорошим результатам, а также отношение к работе должен доносить до работников начальник ОКК. Возможно, через Политику лаборатории или отдельно Политику расследования.

Политику расследования OOS имеет смысл изложить в Политике лаборатории. Основной целью Политики в области качества лаборатории является достижение высокого уровня организации и качества проведения испытаний. Обеспечивающих достоверность, объективность и полноту информации. Как реализуется? – через разработанную систему расследования OOS.

Для того, чтобы пройти инспекцию, достаточно иметь СОП, журнал регистрации OOS и протоколы их расследования. Однако чтобы результат расследования был достоверным – нужно обеспечить компетенцию лиц, осуществляющих расследование.

Отклонение – это отступление от параметров, которые заложены в спецификациях или имеют пограничное значение. Это точка, в которой необходимо остановиться и оценить возможные последствия. Оценить, вызвано ли отклонение сбоем в работе системы или оно вызвано другими факторами.

А установить он это может только при наличии адекватной системы качества, системы обмена знаний и комфортной атмосферы для работы.

Даже удовлетворительный результат не может считаться таковым, если не организована система обучения и аттестации сотрудников.

Автор материала:  Елена Садыкова, АО «Татхимфармпрепараты»
Материал опубликован в журнале «Новости GMP» №2 (16) лето 2018