Несоответствия требованиям GMP, выявленные «ГИЛС и НП» за 2017-2019 годы

Анализ тенденций по выявляемым несоответствиям требованиям GMP при инспектировании иностранных производителей по данным ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга России за 2017-2019 годы

В современном быстроизменяющемся мире для успешного развития бизнеса очень важно систематически проводить анализ, оценивать тенденции и использовать полученную информацию для своевременного и эффективного принятия управленческих решений.

Ежегодно наблюдается развитие и изменение регуляторных требований для фармацевтического производства. С одной стороны, мы видим активный рост отрасли в целом — нарастающими темпами идет процесс разработки и внедрения новых технологий в промышленное фармацевтическое производство, повышаются требования к качеству фармацевтических продуктов. С другой стороны, идет накопление знаний о продукции и организации ее производства, что в свою очередь выражается в повышении уровня компетенций фармацевтических работников, в том числе аудиторов и инспекторов.

Несоответствия, выявляемые на GMP-инспекциях, являются своего рода «индикаторами» актуальной ситуации, показывающими основные проблемы фармацевтических производств. Анализ несоответствий, а также тенденций изменения соотношения выявляемых несоответствий, позволяет обнаружить наиболее «слабые» стороны, требующие особенного внимания.

В данной статье представлен обзор данных по несоответствиям, выявленным в ходе российских инспекций, проведенных с января 2017 по ноябрь 2019 года Федеральным Бюджетным Учреждением «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик» (ФБУ «ГИЛС и НП»).

Порядок инспектирования устанавливается постановлением Правительства Российской Федерации от 3 декабря 2015 г. № 1314 «Об определении соответствия производителей лекарственных средств требованиям Правил надлежащей производственной практики» и является одинаковым для первичного и повторного инспектирования [1].

При инспектировании ФБУ «ГИЛС и НП» оценивается соответствие производителя лекарственных средств требованиям Правил надлежащей производственной практики (Приказ Минпромторга РФ от 14.06.2013 № 916 — далее по тексту Правила GMP) [2].

Проведении анализа выявленных несоответствий инспекторами базируется на риск-обоснованном подходе. Определения категорий несоответствий утверждены Приказом Минпромторга РФ от 04.02.2016 №261 [3]. Данные определения гармонизированы с соответствующими определениями категорий несоответствий, утвержденными нормативными документами для инспекторатов стран Евразийского экономического союза, стран Европы, а также Канады, Австралии и др. Более подробно некоторые вопросы инспектирования изложены в статье «Подготовка производителей к повторному GMP-инспектированию. Актуальные вопросы производителей лекарственных средств» [4].

С 2016 года (начала инспектирования иностранных производителей, проводимых ФБУ «ГИЛС и НП») по 1 ноября 2019 года проведено 1779 инспекций: в 2016 году – 188, в 2017 году – 521, в 2018 году – 667, в 2019 году (до 1 ноября) – 403 инспекции.

Анализ процентного соотношения выявленных несоответствий по категориям (критические, существенные, прочие) с 2017 по 2019 год в целом позволяет сделать позитивный вывод о снижении количества критических и существенных несоответствий – рисунок 1.

Рисунок 1. Процентное соотношение по категориям несоответствий, выявленных в ходе инспекций ФБУ «ГИЛС и НП» с 2017 года по ноябрь 2019 года

В целом, мы можем сделать вывод, что наблюдается рост уровня подготовки фармацевтических производителей к инспектированию.

Особый интерес представляет обзор данных по изменению соотношения критических и существенных несоответствий по разделам GMP – таблица 1.

Таблица 1. Тенденции изменения процентного соотношения существенных и критических несоответствий по главам GMP

С предсказуемым постоянством наблюдается наибольшее количество несоответствий по семи разделам — Глава 1, Глава 3, Глава 4, Глава 5, Глава 6, Приложение 1 и Приложение 15: в 2017 году – 90,17 %, в 2018 году – 86,85 %, в 2019 году – 86,03 %.

По Главe 3 (Помещения и оборудование), Главe 5 (Производство), Главe 6 (Контроль качества), Главe 7 (Деятельность, передаваемая для выполнения другой организации (аутсорсинг)) и Приложению 19 (Контрольные и архивные образцы) наблюдаются позитивные тенденции снижения доли несоответствий, что, вероятно, связано с постепенным обновлением оборудования у производителей, повышением автоматизации на производствах и, конечно, вниманием производителей к усилению данных направлений.

По Главе 1 (Фармацевтическая система качества), Приложению 1 (Производство стерильных лекарственных средств), Приложению 8 (Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов), Приложению 11 (Компьютеризированные системы), Приложению 15 (Квалификация и валидация) мы видим рост доли несоответствий. Среди несоответствий Главе 1 (Фармацевтическая система качества) значительная часть (около 50 %) связана с несоответствиями регистрационному досье. Кроме того, многие несоответствия, относящиеся к другим разделам GMP в конечном итоге связаны с фармацевтической системой качества предприятия, поэтому имеют смежные ссылки на соответствующие пункты несоответствия Главе 1.

Большой интерес представляет собой динамика увеличения доли несоответствий Приложению 8 (Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов) и Приложению 11 (Компьютеризированные системы).

Из представленных данных (таблица 1, рисунок 2) мы видим значительный рост доли несоответствий Приложению 8 (Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов) в 2019 году по сравнению 2017 и 2018 годами – повышение практически в 5 раз.

Рисунок 3. Изменение доли несоответствий Приложению 8 (критические + существенные) с 2017 по 2019 год

Увеличение доли несоответствий Приложению 8 (Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов) прежде всего связано с выявлением нарушений при оборе проб стерильных материалов и промежуточных продуктов. Таким образом, данная тенденция обусловлена несоответствиями, выявленными на производствах стерильной продукции, что в свою очередь, также, отражается повышением доли несоответствий Приложению 1 (Производство стерильных лекарственных средств). Конечно, повышение доли несоветский Приложению 1 может быть обусловлено разными причинами. Тем не менее, на наш взгляд, здесь имеется взаимосвязь и влияние роста доли несоответствий Приложению 8 (на производствах стерильной продукции) на увеличение доли несоответствий Приложению 1, за счет смежных пунктов Правил GMP.

Похожая взаимосвязь, на наш взгляд, может обнаруживаться и в случае роста доли несоответствий Приложению 11 (Компьютеризированные системы) и Приложению 15 (Квалификация и валидация). Хотелось бы прежде всего обратить внимание на динамику роста несоответствий Приложению 11 (таблица 1, рисунок 3). В 2018 по сравнению с 2017 годом доля несоответствий Приложению 11 увеличилась более чем в 5 раз. В 2019 по сравнению с 2018 годом доля несоответствий Приложению 11 увеличилась на 37 %.

Рисунок 3. Изменение доли несоответствий Приложению 11 (критические + существенные) с 2017 по 2019 год

В настоящее время идет активное развитие компьютеризированных систем и цифровизации в целом в фармацевтической промышленности. Зачастую быстрое внедрение новых компьютеризированных систем в сочетании с недостаточно налаженной фармацевтической системой качества создает риски использования данных систем прежде всего из-за отсутствия гарантий их правильной работы. В результате при инспектировании это прежде всего обнаруживается в отсутствии документации по валидации компьютеризированных систем начиная с этапа установки, проверки функционирования и заканчивая отсутствием документального подтверждения периодической проверки надлежащей работы системы. Отдельный блок несоответствий связан с отсутствием обеспечения сохранности данных, ограниченного доступа и контроля изменений, подтверждение которых также входит в документацию по валидации компьютеризированных систем. Таким образом, можно выделить некоторую степень взаимосвязи увеличения доли несоответствий Приложению 11 (Компьютеризированные системы)) и увеличения доли несоответствий Приложению 15 (Квалификация и валидация).

Представленный обзор данных отражает общие актуальные тенденции выявления несоответствий. В то же время, каждый производитель, используя данную информацию, может провести индивидуальный сравнительный анализ применительно к конкретной производственной площадке.

Изменение соотношения несоответствий может быть обусловлено различными факторами. При этом представляет интерес оценки динамики изменения и выявление взаимосвязей, связанных с ростом несоответствий в определенных разделах Правил GMP.

Оценка тенденций по выявляемым несоответствиям может служить дополнительным источником информации и обоснованием для принятия эффективных управленческих решений по развитию фармацевтического производства.

Материал подготовили:

• Шестаков Владислав Николаевич, директор ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга России
• Иван Гуляев, к. фарм. н., начальник Отдела обучения и развития Инспектората, Управление по инспектированию производства лекарственных средств и экспертизе

с использованием материалов презентации, представленной 14 ноября 2019 на II Международной научно-практической юбилейной конференции «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке», Российский Университет Дружбы Народов, Москва, Россия

Библиографические ссылки:

1. Постановление Правительства Российской Федерации от 3 декабря 2015 г. № 1314 «Об определении соответствия производителей лекарственных средств требованиям Правил надлежащей производственной практики»;
2. Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 № 916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики», зарегистрирован Минюстом России 10.09.2013, регистрационный № 29938; в редакции приказа от 18.12.2015 № 4148;
3. Приказ Минпромторга РФ от 04.02.2016 №261 «Об утверждении форм заявления о выдаче заключения о соответствии производителя
   (иностранного производителя) лекарственных средств для медицинского применения требованиям Правил надлежащей производственной практики, инспекционного отчета по результатам инспектирования производителя и иностранного производителя лекарственных средств для медицинского применения на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики и заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) лекарственных средств для медицинского применения требованиям Правил надлежащей производственной практики»
4. https://gmp-publication.net/gmp-news-autumn-2018 (стр. 32-35).