Влияние качества субстанции метформина на замедленное высвобождение матричных таблеток

В последнее время растет число пациентов, страдающих диабетом. Ожидается, что к 2040 году число заболевших увеличится на 48% и составит 629 миллионов человек, в то время как в 2017 году общее количество пациентов в возрасте от 20 до 79 лет составило 425 миллионов. При диабете второго типа, а это 90% от общего числа заболевших, ткани организма становятся невосприимчивы к инсулину при одновременном нарушении его секреции поджелудочной железой [1]. В первую очередь для лечения диабета 2 типа ВОЗ рекомендует использовать метформин [2]. На рынке представлены лекарственные формы немедленного и замедленного высвобождения, в состав которых входит субстанция метформина гидроксихлорида (MetHCl). В качестве гидрофильного матричного агента для таблеток с замедленным высвобождением хорошо себя зарекомендовала гидроксипропилметилцеллюлоза (далее гипромеллоза) типа замещения 2208. Процесс производства таблеток метформина замедленного высвобождения включает в себя грануляцию порошка MetHCl, перемешивание гранулята с гипромеллозой высокой вязкости и последующее прессование смеси. Ниже приведены результаты исследования влияния MetHCl от разных производителей на растворение матричных таблеток замедленного высвобождения.

Материалы и методы

Образцы порошка метформина были получены от трех разных поставщиков (далее порошок A, B и C). В исследовании также использовалась гипромеллоза 2208 с вязкостью 100 000 мПа (Tylopur 90SH – 100 000 SR), гипромеллоза 2910 с вязкостью 6 мПа (Tylopur 606) производства компании Shin-Etsu (Германия). В качестве гранулирующей жидкости использовалась вода.

Грануляция метформина была проведена в миксере с высоким усилием сдвига Glatt TMG – 1/6.  Полученные гранулы были высушены при температуре 60°С, затем измельчены и просеяны через сито диаметром 0,8 мм. Основные параметры, такие как насыпная плотность, содержание влаги, текучесть (по углу откоса) порошка и гранул были определены в соответствии с методиками, указанными в USP. Форма частиц MetHCl была проанализирована с помощью сканирующего электронного микроскопа Jeol JSM-IT 100 модели LV. Размер частиц гранул был определен с помощью анализатора размера частиц Retsch Gamsizer XT. Все материалы находились в одинаковых условиях температуры и влажности — 23°С, 30 % RH. Прессование таблеточной смеси, состоящей из гранул MetHCl, высоковязкой гипромеллозы, натрия карбоксиметил крахмала (NaCMC) и микрокристаллической целлюлозой (МКЦ), было произведено на таблетпрессе Romaco Kilian Pressima (1000 мг, 18 мм * 9 мм, облонг) при различной силе прессования (от 15 до 30 кН). Показатели твердости таблеток и прочности таблеток на излом были определены на соответствующем оборудовании — Erweka TBH225 и Erweka TA120. Растворимость таблеток была определена с помощью тестера на растворимость Erweka DT720 с UV анализом в соответствии с USP (6 таблеток, в USP фосфатном буфере pH=6,8 — 1000 мл при 37°С, λ=232 нм, 100 об/мин).

Результаты

Анализ порошка MetHCl

Порошок метформина от разных поставщиков отчетливо различается по размеру частиц и по насыпной плотности (таблица 1, рисунок 1). Порошок B обладает наибольшей текучестью (угол откоса равен 34,7°) при наибольшей насыпной плотности. Порошок А и B имеет схожий размер частиц, однако текучесть порошка А меньше, чем у порошка B (угол откоса равен 54,7°). Показатель текучести порошка С равен показателю текучести порошка A (угол откоса равен 54,7°). Порошок С обладает наименьшим размером частиц по сравнению с порошком А и B.

Таблица 1. Анализ порошка Метформина от разных поставщиков

Рисунок 1. Микроскопия порошка Метформина A, B и С от разных поставщиков

Грануляция и анализ гранулята

На основе полученных результатов анализа образцов порошка метформина A, B и С были предложены разные подходы к его грануляции. Для каждой порошковой смеси (Метформин, Tylopur 606 и МКЦ 101) было определено оптимальное количество воды для осуществления грануляции при других постоянных параметрах.  Стоит отметить, что гранулирующая жидкость добавлялась через форсунку диаметром менее 1мм, т.к. добавление воды через стандартную форсунку привело бы к образованию комков. В процессе грануляции водой, к смеси MetHCl и Tylopur 606 была добавлена МКЦ 101, чтобы уменьшить залипание порошка на стенках гранулятора. Рост гранул А и В происходил одновременно по мере увеличения содержания воды. Для порошка С потребовалось большее количество гранулирующей жидкости по сравнению с порошком А и B, однако, несмотря на это, гранулы получились меньшего размера, по сравнению с образцами A и B. Дальнейшее добавление воды привело к переувлажнению гранул. По причине большой площади поверхности частиц и их небольшого размера, при работе с порошком С понадобилось большее количество связующего. При необходимости дальнейшего увеличения размера гранул образца С потребуется еще больше связующего вещества.

Таблица 2. Анализ гранулята

Таблетирование и анализ растворимости

Рецептура таблеток Метформина замедленного высвобождения представлена в таблице 3. [3].  К полученным на предыдущем этапе гранулам добавили Tylopur 90SH-100000SR и NaCMC.

Таблица 3. Рецептура таблеток Метформина

Насыпная плотность таблеточной смеси с использованием гранул A и B получилась одинаковой. (0,49 г/см³). Таблеточная смесь с использование гранул метформина С показала низкую насыпную плотность (0,41 г/см³) из-за небольшого размера гранул. Однако текучесть таблеточной смеси A, B и С оказалась одинаковой (угол откоса равен 44-45°C).

Рисунок 2. График таблетируемости

Графики зависимости твердости таблеток от силы прессования для смесей А и B похожи, так как порошок MetHCl A и B имеет схожий размер полученных на первом этапе гранул и одинаковую насыпную плотность (рисунок 2). Таблетки полученные путем прессования смеси С продемонстрировали наибольшую твердость из-за маленького размера частиц и низкой насыпной плотности порошка. Но, несмотря на разницу в показателях твердости, профиль растворимости таблеток A, B и C получился схожим (рисунок 3).

Рисунок 3. Растворение таблеток Метформина (n=6 таблеток). Серая область указывает на допустимый диапазон растворения (по USP) для таблеток 500 мг Метформина замедленного высвобождения

Вывод

Различия физико-химических свойств порошка метформина от разных поставщиков требуют оптимизации процесса гранулирования. После грануляции и перемешивания полученных гранул с гипромеллозой 2208 вязкостью 100000 мПа были получены таблетки с различной твердостью, однако это не повлияло на профиль растворимости. Растворение таблеток метформина с использованием порошка MetHCl от трех разных поставщиков получилось одинаковое.

Авторы:
Andreas Sauer, Tobias Eggers, Ilja Lesser
Shin-Etsu Tylose GmbH & Co. KG, Rheingaustraße 190-196, 65203 Wiesbaden, Germany
Перевод и редакция:
ЗАО «ФПК ФармВИЛАР»

Литература:

1. International Diabetes Federation: IDF Diabets Atlas 8^th edition, p.8-9, p.18 (2017).
2. 20^th WHO Model List of Essential Medicines, p.41 (2017).
3. Shin-Etsu Technical Information SR-008 (2012).