Стандарт надлежащей лабораторной практики (GLP) был принят в России еще четыре года назад, но так и не стал руководством к действию для разработчиков лекарств. Его полноценному внедрению препятствуют большое число органов-регуляторов, отсутствие системы проведения обязательного инспектората, международного признания российской сертификации GLP и другие факторы. О перспективах GLP в России – в новом исследовании аналитического бюро GMP News.
Экспансия стандарта
Как следует из определения на сайте Росаккредитации (орган мониторинга соответствия GLP), надлежащая лабораторная практика, — это международная система норм, правил и требований к лабораториям, которые изучают действие новых химических веществ на человека и окружающую среду, а также правила контроля качества этих исследований и оформления их результатов.
Стандарты GLP первоначально были разработаны FDA в США применительно к производствам и разработкам, использующим токсические вещества. На первых этапах они были обязательными для всех производств в США, позже — в отношении химических и фармацевтических производств других государств, экспортирующих продукцию в эту страну. Затем правила распространились на все территории, входящие в Организацию экономического сотрудничества и развития (ОЭСР).
Наиболее существенным для распространения GLP стандартов в мире стало их принятие в странах ОЭСР. Здесь действует взаимное признание результатов доклинических исследований — Mutual Acceptance of Data (MAD). Условиями такого признания являются проведение исследований согласно гайдлайнам и в соответствии с принципами GLP ОЭСР, участие лаборатории в системе национального мониторинга соответствия GLP, признание соответствия национальной мониторинговой программы как отвечающей требованиям GLP ОЭСР.
Однако, ОЭСР включает в программу взаимного признания результатов (MAD) не только страны-члены организации. Так в программу MAD входят Сингапур, ЮАР, Индия, Бразилия, Малайзия и Аргентина (последняя только в области промышленной химии — другие продукты не участвуют в MAD), а отдельные страны являются соискателями такого статуса. Международно признанное соответствие стандартам GLP позволяет производителю не проводить дополнительных доклинических испытаний при выходе препарата на новые рынки — результаты полученные однажды признаются во всех странах, участницах MAD.
Китай как одна крупнейших по производству фармацевтической продукции стран имеет собственный стандарт GLP и не стремится ни членству в ОЭСР, ни даже к участию в MAD. Такая позиция объясняется статусом страны в мировой фармотрасли как одного из основных производителей субстанций и продукции малотоннажной химии, что делает здесь приоритетным соблюдением стандартов надлежащей производственной практики (GMP). Доклинические испытания важны скорее для внутреннего рынка Китая и фундаментальных исследований внутри страны.
Для работы на международных рынках китайские производители инновационных продуктов выбирают два пути: сертификация собственных лабораторий в органах ОЭСР или создание транснациональных лабораторий совместно с другими странами (Бразилией, Индией, Великобританией, Италией, США, Францией). Это не освобождает от необходимости сертификации по стандартам GLP в органах ОЭСР, но позволяет эффективно внедрять правила в китайских лабораториях.
Кроме того, отдельные лаборатории в Китае проходят сертификацию со стороны американского агентства FDA (например, ее прошли National Center for Safety Evaluation of Drugs (NCSED) и Joinn Laboratories). Международные производители нередко сами заинтересованы в проведении доклинических исследований в Китае – это освобождает их от необходимости делать дополнительные тесты при выводе лекарства на крупнейший фармрынок мира.
В России стандарты GLP, распространенные в ОЭСР, приняты за основу с 2016 года. А с 2017 года предполагается их введение в рамках Евразийского экономического союза – ЕАЭС, что важно, поскольку с 2021 года регистрация лекарственных средств по национальным требованиям будет заменена на требования Евразийский экономического союза (ЕАЭС, Решение ЕЭК № 78 и Решение № 81).
В июле аналитическое бюро GMP News провело качественное исследование, посвященное особенностям внедрения GLP в России и основанное на качественном методе глубинных интервью. В опросе участвовали представители независимых исследовательских лабораторий, государственных исследовательских центров и крупнейших компаний фармотрасли. Как показали результаты исследования, стандарты GLP еще не действуют в стране в полной мере, и это обусловлено как правовыми, так и неправовыми барьерами.
Несоответствия GLP
Первое препятствие, на которое указывают респонденты, — большое количество органов регулирования GLP. Среди них — Минэкономразвития (выработка политики и нормативно-правовой базы), Минпромторг, Минсельхоз (Россельхознадзор), Минздрав, Росздравнадзор, ФМБА, Роспотребнадзор. Органом мониторинга соответствия GLP является Росаккредитация, подведомственная Минэкономразвития.
Эксперты отмечают, что оптимальным вариантом было бы наделение полнотой ответственности инспектората GLP органа, заинтересованного в качественных доклинических исследованиях, то есть подчиненного непосредственно Минздраву или Минпромторгу, по аналогии с FDA и EMA.
Если обратиться к зарубежному опыту, возможны две модели организации: когда орган регулятор и орган мониторинга представлены одной или двумя разными структурами. В ситуации, когда органы регуляторы представлены сразу несколькими отраслевыми федеральными органами исполнительной власти, будет весьма непросто разрабатывать и осуществлять Национальную программу соответствия GLP. В данном случае наличие одного регуляторного органа видится весьма логичным, — говорит директор департамента доклинических исследований BIOCAD Яков Устюгов.
Вторая проблема связана с отсутствием системы проведения обязательного инспектората – сейчас проверки на соответствие GLP добровольны. В США, ЕС и ОЭСР лаборатории или испытательные центры могут отказать инспекторам GLP в проверке их мощностей (как правило, если они проводят фундаментальные исследования или боятся разглашения коммерческой тайны), но в случае, если испытываются лекарственные препараты — проверка на соответствие GLP является строго обязательной.
Проверки на соответствие GLP должны быть обязательными и процесс сертификации четко установленным. Прохождение сертификации от европейских организаций возможно после выстраивания процесса взаимодействия с российским органом мониторинга и на основе взаимной договоренности, — уверена руководитель проектов отдела доклинических и клинических исследований медицинского департамента «Р-Фарм» Елена Шипаева.
При этом эксперты из независимых лабораторий полагают, что акценты проверок должны быть смещены с «аудита-лаборатории» на «аудит-исследований». Однако, такой шаг нельзя считать однозначно верным. «Нельзя, чтобы лаборатория в одних случаях руководствовалась стандартами GLP, а в прочих — нет», — отмечает ректор РХТУ им. Д.И. Менделеева Александр Мажуга.
Все респонденты уверены, что мониторинг GLP должен быть обязателен для лабораторий, занимающихся исследованиями лекарственных препаратов, в то же время проверка на соответствие GLP не должна быть обязательной для лабораторий, занимающихся фундаментальными исследованиями.
«Тут важны три момента: презумпция невиновности, то есть не должно быть обязательной проверки перед началом работы, высокая квалификация и опыт инспектора, которые не позволят ему свалиться в чистый формализм, неотвратимость серьезных последствий за «тяжкие» нарушения в доклинических испытаниях, то есть тех, которые с большой вероятностью приведут к искажению важных для здоровья человека результатов испытаний. Если эти требования будут выполнены, то разработчики будут добросовестно стараться следовать правилам GLP, даже если проверки будут не обязательными, а выборочными. Важно, чтобы результаты проверок были открытыми для проверяемых и объективными», — говорит генеральный директор ООО «Митотех» Максим Скулачев.
Конфликт инспектората
Опрошенные GMP News респонденты отмечают, что полноценному внедрению GLP в России препятствует работа инспекторов Росаккредитации в действующих исследовательских лабораториях. «Необходимо обеспечить орган мониторинга соответствия специфической независимой от лабораторий функцией инспектората», — отмечает Елена Шипаева из «Р-Фарм».
Генеральный директор лабораторного центра «Экзактэ Лабс» Василий Казей говорит, что «если инспекция проводится представителями конкурирующего испытательного центра, то возникает конфликт интересов, который может повлиять на аудиторское заключение, не говоря уже о вопросах конфиденциальности клиентских данных».
Следует отметить, что это является прямым нарушением Постановления Правительства РФ от 20.09.2019 №1227 и Решения ЕЭК от 03 ноября 2016 г. №82, оба документа определяют требования к финансовой, коммерческой или иной независимости инспекторов при принятии решения. В настоящий момент эти требования не выполняются, — напоминает директор департамента доклинических исследований BIOCAD Яков Устюгов.
Кроме того, сертификация Росакредитации не признается международно. А это ключевое следствие применения стандартов GLP — отсутствие необходимости проводить дополнительные испытания препаратов в случае выхода на рынки других стран. «Росаккредитация должна пройти аудит международного органа, эта проблема является существенной», — говорит генеральный директор ООО «ЦДКИ» Илья Чистяков.
Виварии и кадры
Помимо правовых проблем внедрения GLP в России, респонденты GMP News указывают и на неправовые вопросы. Например, часть российских производителей предпочитает проводить исследования в собственных неаттестованных вивариях. Конечно, это ускоряет испытания, но результаты, полученные в них, являются сомнительными и не могут быть признаны за рубежом. «Аттестация вивариев и внутренних лабораторий производителей помогла бы исключить получение сомнительных данных, которые сложно интерпретировать», — говорит Елена Шипаева из «Р-Фарм».
Заведующий виварием ФФМ МГУ Владимир Попов отмечает, что создание и аттестация собственного вивария может сопровождаться работой с контрактными исследовательскими организациями (Contract Research Organisations — CRO). «Доклинические испытания, особенно испытания безопасности – это очень специфическая сфера деятельности, она крайне зарегулирована и требует совершенно определенной логистики и документооборота. Нормальным научным сотрудникам заниматься этим совершенно не интересно. Совмещать же на одной площадке регламентные исследования безопасности с фундаментальными исследованиями или R&D довольно сложно. Поэтому распространенная в мире практика – когда регламентные исследования, которые лягут потом в досье, отдаются на аутсорс, чтобы свой виварий мог заниматься нормальной наукой. То есть, свой виварий – не альтернатива CRO, нужно и то, и другое», — объясняет он.
Ситуацию усугубляет нехватка животных надлежащего качества. «Испытательные центры, биологические центры, которых много и которые аккредитованы по Гост 17.025 – могут заняться этим [мониторингом здоровья животных]. В Адлере частично возрождён питомник приматов (ранее был в Сухуме). По грызунам: Столбовая (Подмосковье), Рапполово (Петербург), Новосибирский институт. Эти питомники находятся под управлением Академии наук и нуждаются в финансировании», — отмечает директор АО «НПО «Дом фармации» Марина Макарова.
Наконец, по словам респондентов GMP News, полноценному внедрению GLP в России мешает дефицит специалистов. Сейчас сотрудников для лабораторий готовят Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, биофак МГУ им. М.В. Ломоносова, Пущинский государственный естественно-научный институт, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России (повышение квалификации), РУДН (дополнительное профессиональное и скорее менеджерское образование) и другие вузы. Но с учетом требований GLP к подготовке специалистов, а также роста нагрузки на исследовательские центры, потребность в квалифицированных лабораторных работниках только возрастет.
Лабораторная стратегия
Если правовые и неправовые проблемы внедрения GLP не будут решены, то российские разработчики будут вынуждены проводить доклинические исследования за пределами страны для того, чтобы получить международное признание результатов своей работы.
По оценкам генерального директора ООО «ЦДКИ» Ильи Чистякова, стоимость GLP-исследований в России соответствует уровню Чехии. В сертифицированной российской лаборатории исследования, проводимые в основном на мышах или крысах, могут стоить примерно 5-7 млн рублей.
По оценкам Василия Казея, в Китае исследование токсикологии может обойтись «в 250-350 тысяч евро за исследование на грызунах, и 400-600 тысяч евро на крупных видах животных (собаки, обезьяны, мини-пиги). В Европе цены могут быть выше на 30-50%, чем в Китае.
Для российских разработчиков и производителей более важным является признание результатов на международном уровне, что в итоге снизит себестоимость исследования, так как не будет необходимости в дополнительных испытаниях препарата. «Многие западные доклинические центры многократно проходили инспекции регуляторных органов США и Европы, соответственно к их данным иностранные регуляторы относятся с доверием. Если же для получения разрешения на клиническое исследование использовать доклинические данные из России, то, скорее всего, российский доклинический центр будет проходить аудит иностранного регулятора, что представляет собой потенциальный риск, которого легко можно избежать, перенеся исследования в США, Европу или Китай», — говорит Казей.
Внедрение GLP в России необходимо для стандартизации условий доклинических исследований – это повысит качество изысканий и позволит привести их в соответствие с международным уровнем. Экономической целью реализации GLP в России является мировое признание результатов отечественных исследований и вступление в программы взаимного признания результатов доклинических исследований. Как отмечают респонденты GMP News, оптимальным вариантом могло бы быть вступление в систему MAD ОЭСР.
Опрошенные эксперты полагают, что для полноценного внедрения стандартов GLP в России, в первую очередь, необходимо сделать сертификацию максимально объективной за счет создания независимого от действующих лабораторий штата инспекторов или благодаря жесткой и четкой регламентацией работы инспектора, исключающей конфликт интересов. Кроме того, соблюдение GLP должно стать обязательным для лабораторий, осуществляющих исследования лекарственных препаратов для людей. Наконец, должна быть выстроена система мониторинга за GLP-лабораториями, а также решены проблемы отсутствия фонда животных и дефицита кадров.
«Введение обязательного требования способствовало бы развитию GLP, но необходим переходный период»
Тема развития системы GLP в России крайне актуальна. Считаю, любую профессиональную дискуссию с участием всех заинтересованных сторон необходимой и полезной. Важно, что в данном опросе представлено мнение части из них.
Значимость развития фармотрасли трудно переоценить, и данная статья затрагивает вопросы развития системы GLP в области исследований именно фармацевтической продукции. При этом принципы GLP Организации экономического сотрудничества и развития (далее – ОЭСР) применяются также для объектов, содержащихся в пестицидах, косметической продукции, лекарственных средствах для ветеринарного применения, пищевых и кормовых добавках, а также в химических веществах промышленного назначения, что установлено Национальной программой реализации принципов надлежащей лабораторной практики, утвержденной распоряжением Правительства Российской Федерации от 28 декабря 2012 года № 2603-р (далее – Национальная программа). Регистрация всех видов данной продукции проводится различными регуляторами, поэтому включение органа мониторинга в состав одного из них нецелесообразно. Функции единственного органа мониторинга GLP в Российской Федерации закреплены Национальной программой за Федеральной службой по аккредитации (Росаккредитацией).
Российская Федерация является лидером среди стран-участниц ЕАЭС в сфере внедрения системы надлежащей лабораторной практики как в части нормативно-правовой базы, так и по наличию высококвалифицированных инспекторов. Инспекторы проходят регулярное обучение, в том числе на официальных курсах ОЭСР для GLP-инспекторов, и участвуют в качестве наблюдателей при проведении инспекций органами мониторинга других стран, что позволяет постоянно повышать их квалификацию.
Все привлекаемые Росаккредитацией к проведению инспекций отраслевые инспекторы рекомендованы федеральными органами исполнительной власти (регуляторами) и часть из них являются сотрудниками подведомственных им испытательных центров. Эта система формирования инспекционных групп позволяет получать объективные результаты проверок за счет работы следующего инструментария. Руководителями инспекционных групп являются инспекторы органа мониторинга (то есть Росаккредитации), не являющиеся сотрудниками конкурирующих испытательных центров. Также Правилами признания и оценки соответствия испытательных лабораторий (центров), утвержденными постановлением Правительства Российской Федерации от 20 сентября 2019 года № 1227 (далее – Правила), предусмотрена возможность представления испытательной лабораторией в орган мониторинга сведений о несоответствии включенного в состав инспекционной группы инспектора требованиям Правил, в том числе по причине наличия конфликта интересов. С момента начала проведения инспекций в 2014 году ни одного такого обращения от инспектируемых испытательных центров в Росаккредитацию не поступало.
К тому же каждый отчет об инспекции рассматривается на Комиссии по надлежащей лабораторной практике при Федеральной службе по аккредитации с приглашением на заседание представителей испытательного центра. Решения по результатам проведения инспекций принимают не инспекторы, а должностные лица Росаккредитации.
Все мы знаем, что обязательное требование о проведении неклинических исследований в соответствии с принципами GLP в нашей стране на данный момент отсутствует. С учетом того, насколько высоки требования к лабораториям, проводящим исследования в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики, это позволяет испытательным центрам внедрять требования принципов GLP ОЭСР в свою деятельность и получать признание соответствия в спокойном режиме. С другой стороны, отсутствие ограничения по срокам позволяет испытательным лабораториям откладывать прохождение инспекции. Введение обязательного требования способствовало бы развитию GLP, но, считаю, что необходим переходный период, для того, чтобы не остановить регистрационный процесс из-за отсутствия необходимого количества испытательных центров.
Для дальнейшего развития GLP в России и создания условий компаниям-экспортерам для направления результатов исследований, проведенных в российских испытательных центрах, в другие страны, присоединившиеся к Соглашению о взаимном признании данных (Mutual Acceptance of Data – MAD), необходимо продолжить формирование в России сети исследовательских лабораторий, проводящих неклинические исследования в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики ОЭСР, с последующим присоединением России к системе MAD. В 2018-2019 годы был реализован технический проект между ОЭСР и Россией «Техническое содействие по вопросам совершенствования российской системы надлежащей лабораторной практики (GLP)» (далее – проект). Целью проекта было получение объективной оценки российской системы GLP со стороны ОЭСР.
В рамках мероприятий проекта в 2018–2019 годы российские GLP инспекторы приняли участие в качестве наблюдателей в инспекциях, проводившихся за рубежом инспекторами органов мониторинга Великобритании и Финляндии, состоялись обучающие мероприятия для представителей испытательных центров, российских инспекторов GLP, органов регулирования.
Итогом проекта стала оценка российской системы GLP в июле 2019 года. Оценка была проведена экспертами ОЭСР в присутствии представителя секретариата ОЭСР в соответствии с процедурами, установленными для оценки органов мониторинга. Было рассмотрено российское законодательство в сфере GLP, оценены инспекторы, процедуры проведения инспекций и принятия решений. Также эксперты присутствовали при проведении инспекции испытательного центра.
Проведенный аудит со стороны ОЭСР показал, что система GLP в России соответствует требованиям документов ОЭСР. Результаты успешного прохождения Росаккредитацией этой оценки были доложены на заседании рабочей группы ОЭСР по GLP в феврале 2020 года.
Несмотря на то, что по условиям проекта результаты аудита не заменяют оценки, которая должна проводиться для официального присоединения к MAD, они подтверждают, что российская система надлежащей лабораторной практики, создание которой началось в 2012 году с распоряжения Правительства РФ № 2603-р, в настоящий момент работает в соответствии со всеми принципами GLP ОЭСР.