Для развития производства и экспорта отечественных лекарств нужна сырьевая база. В том числе стандартные образцы, которые широко используются в фарминдустрии: для контроля качества и разработки препаратов, исследований в сфере фармакокинетики или судебной экспертизы.
Фарминдустрия — один из драйверов инновационной экономики. Российский рынок стабильно растет на протяжении нескольких последних лет. В 2020 году его объем увеличился на 10,2% по сравнению с 2019-м и превысил 2 трлн руб. –данные Национального рейтингового агентства (НРА).
Одним из ключевых факторов дальнейшего роста отечественного фармрынка должна стать подготовленная Минпромторгом РФ стратегия «Фарма-2030», направленная на углубление локализации фармпроизводств, отмечают аналитики НРА. Новая стратегия предусматривает увеличение экспорта отечественных препаратов в 5 раз по сравнению с показателями 2018 года, до $3,8 млрд, и медизделий – в 10 раз, до 39 млрд руб.
От развития фармпроизводств полного цикла зависит лекарственная безопасность страны. Полный цикл требует развития собственной сырьевой базы исходного химического сырья (промежуточных продуктов – ингредиентов, интермедиатов) и фармацевтических субстанций, а также создания национальной системы стандартных образцов (СО). СО – это эталон (чистое вещество или стандартная смесь веществ), сравнение с которым применяют при анализе фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов в испытаниях на подлинность, качество и чистоту.
Применение точных, селективных и чувствительных методов позволяет поднять уровень контроля качества лекарств в стране. Для таких методов и используются СО.
Игла импорта
Реализация в стране с 2009 года комплексной стратегии развития высокотехнологичной фармацевтической и медицинской промышленности способствовала увеличению доли локализованных лекарств с 36% в 2012-м до 44% в 2020-м (данные DSM Group). В прошлом году в России был запущен по меньшей мере еще десяток новых проектов.
Таким образом, импортозамещение в производстве готовых лекарственных форм уже идет активно, чего нельзя сказать о субстанциях и других компонентах для фарминдустрии. Локализация в РФ иностранных производителей способствует опережающему росту импорта субстанций для производства оригинальных препаратов и дженериков, отмечают в НРА. Более 80% российских препаратов производится с применением импортных субстанций. В период с 2016 по 2019 год импорт субстанций вырос в 2,3 раза в долларах США и в 1,5 раза в объемах.
Отечественные производители обеспечивают менее 15% потребности рынка фармсубстанций, отмечает директор Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ (вуз – участник «Проекта 5-100») Денис Кузьмин. Объем импорта субстанций в прошлом году, по его данным, составил около $1,8 млрд, или 12% всего объема импорта фармацевтической продукции. Основными импортерами являются Китай и Индия, на долю которых приходится около 80% в натуральном выражении.
Качество по стандарту
На данный момент в России в фармацевтическом анализе используются в основном СО зарубежных фармакопей и практически нет отечественных, отмечают авторы «Исследования строения химических соединений, методов анализа и контроля производства» (Химико-фармацевтический журнал. – 2020. – Т. 54, № 7).
При разработке нового, оригинального препарата с установленным механизмом действия возникает необходимость сравнить его активность и эффективность с уже применяющимся в медицинской практике лекарственным веществом, ставшим своего рода золотым стандартом в данной фармакологической группе. Роль этого референтного препарата должен выполнять Государственный стандартный образец (ГСО), отмечает ведущий научный сотрудник лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В. В. Закусова» д. б. н. Александр Литвин: «Зачастую новое вещество и стандарт требуется вводить, например, перорально. При этом стандартный препарат выпускается в готовой лекарственной форме. Отделить лекарственное вещество от вспомогательных веществ в ряде случаев затруднительно или практически невозможно. Отсюда неизбежны ошибки в установлении эквивалентности доз сравниваемой пары веществ. Особенно это важно для веществ, проявляющих активность в малых дозах».
Вторая область применения ГСО в фармакологии, подчеркивает эксперт, – сравнительные фармакокинетическиеисследования, то есть исследования биоэквивалентности. В таких исследованиях требуется сравнить два препарата, содержащих одно и то же действующее вещество. Наличие ГСО исследуемого лекарственного вещества обеспечивает получение однозначных, достоверных результатов, позволяющих сделать вывод о биоэквивалентности или небиоэквивалентности сравниваемых препаратов, отмечает Александр Литвин.
Государственный реестр лекарственных средств (ЛС), в частности, содержит 18,4 тыс. регистрационных удостоверений. Отрасли регулярно требуется такое же количество стандартных образцов ЛС, примесей, вспомогательных веществ иинтермедиатов для оценки качества при производстве лекарств и контроля качества при регистрационных процедурах.
В условиях отсутствия отечественных поставщиков стандартных образцов ЛС, а также утвержденных частных фармакопейных статей на СО производители вынуждены при регистрации указывать в качестве стандартного образца СО зарубежных фармакопей и отраслевые стандартные образцы иностранных организаций, отмечают в Государственном институте лекарственных средств и надлежащих практик (ГИЛС и НП).
Это ставит отечественную фармацевтическую и медицинскую промышленность в зависимость от иностранных поставщиков, например Европейского директората по контролю качества лекарственных средств (EDQM), некоммерческой неправительственной организации «Фармакопейная конвенция США» (USP), а также от частных компаний, в том числе британских LGC и Flurochem, американской Sigma-Aldrich, которых производители указывают в нормативной документации, отмечают эксперты.
Новые фармакопейные стандартные образцы разрабатываются отечественными производителями лекарств, но до сих пор не регистрируются, отмечают авторы научной статьи «Некоторые особенности применения стандартных образцов в фармации» (Государственный региональный центр стандартизации, метрологии и испытаний в Свердловской области и Уральский государственный медуниверситет, 2019 год).
В стране отсутствует порядок утверждения нормативной документации на стандартные образцы и включения их в Государственный реестр ЛС, отмечают авторы статьи.
«Мы создаем стандартный образец самостоятельно, характеризуем его различными методами анализа, но государственного подтверждения статуса СО не имеем», – отмечает заведующий лабораторией клинической фармакологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России доктор фармацевтических наук Валерий Смирнов.
Необходимо развивать государственную систему аккредитации стандартных образцов, говорит он: «Это ускорит и упростит вывод на рынок отечественных, в том числе инновационных, лекарственных средств». Институт, в частности, ведет разработку препарата от коронавируса.
Критично дело обстоит и со стандартными образцами психотропных и наркотических веществ, необходимых в том числе для проведения судмедэкспертиз и определения количественного содержания токсикантов в биологическом материале, отмечает заведующий химико-токсикологической лабораторией Референс-центра по мониторингу потребления психоактивных веществ (филиал) ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ» Алексей Петухов. Для сравнения, у нас в стране производят лишь девять наименований СО наркотических веществ, тогда как в европейском банке СО, например, их более 1000, отмечает он. При этом, по словам Алексея Петухова, ввоз в страну СО психотропных и наркотических веществ ограничен законодательством об обороте наркотиков.
Пандемия как стимул
Пандемия COVID-19 наглядно показала издержки зависимости отечественного рынка от импорта, говорят эксперты.
Меры, принятые государствами для борьбы с распространением коронавируса, оказали значительное влияние на цепочку поставок сырья для фармпроизводств, в том числе на основных импортеров фармацевтических субстанций в РФ – Китай и Индию, отмечает Денис Кузьмин.
В Китае закрылось более 40 производств субстанций, Индия ввела эмбарго на экспорт 26 важных для страны субстанций.
Критической ситуации с поставками СО в пандемию удалось избежать, отмечает председатель правления Ассоциации фармацевтических производителей Евразийского экономического союза Станислав Наумов: «Но нужно сделать правильные выводы, в том числе по СО, чтобы ни на минуту не останавливалась работа по выпуску в обращение тех лекарственных средств, которые востребованы системой здравоохранения каждой из пяти стран». Он напомнил, что до2030 года в стране должно быть обеспечено производство полного цикла всех 215 стратегически значимых ЛС.
Кроме того, одним из приоритетов интеграции фармрынка ЕАЭС становится единая система распространения и контроля СО для всех стран – участниц Союза, отмечает Станислав Наумов. В этих целях также важно создание национальной базы СО, гармонизированной с фармакопеей Союза.
Согласно первой части первого тома Фармакопеи Евразийского экономического союза (ФЕАЭС), которая вступила всилу в марте этого года, предусмотрено использование в качестве стандартных образцов Фармакопеи Союза СОфармакопей стран – членов ЕАЭС и основных фармакопей, с которыми гармонизирована Фармакопея Союза.
С 1 января 2021 года регистрация новых лекарственных препаратов централизована для всех стран ЕАЭС, до 2025 года фармкомпании должны перерегистрировать весь свой портфель по правилам Союза – в частности, идет переход на GxP-практики.
В целом эксперты видят в санкционном, пандемийном и валютном давлении на рынок возможность наладить импортозамещение, как это, например, произошло в других отраслях в 2014 году.
Для производства СО нужны значительно меньшие мощности, чем для фармсубстанций, подчеркивает Денис Кузьмин. По его словам, экспортный потенциал отечественных СО будет ограничен сильной конкуренцией с фармакопейными производителями из США, ЕС, Китая и Японии. Их преимущества – в долгом и прочном присутствии на рынке, широком спектре предлагаемых стандартов. Для начала российские СО могут конкурировать на рынках стран СНГ, полагает Денис Кузьмин.
Национальный банк СО
Вывод на рынок в ходе пандемии в кратчайшие сроки препаратов для лечения коронавирусной инфекции показал, что российским производителям удалось создать необходимую для развития технологическую базу, заявил летом прошлого года в ходе «Иннопром-онлайн» Сергей Цыб, на тот момент первый замминистра промышленности и торговли РФ.
Необходимо создать предсказуемые условия для обеспечения инвестиций в отрасль, развития конкурентоспособности и поддержки разработчиков и производителей лекарственных препаратов, считают в Минпромторге РФ.
В 2019 году полноценным участником Государственной службы стандартных образцов (ГССО) стал ГИЛС и НП Минпромторга. Институт учредил Национальный центр стандартных образцов (НЦСО), который займется созданием эталонов, необходимых фарминдустрии. Уже до конца этого года банк СО должен пополниться 100 новыми наименованиями.
Сергей Поляков, первый заместитель директора ГИЛС и НП, подчеркивает, что отечественное производство стандартных образцов – это сегодня вопрос лекарственной безопасности и создание НЦСО – важный шаг с точки зрения импортозамещения в отрасли.
Эта позиция находит все больше понимания среди игроков фармрынка. «Необходимость создания национальной службы стандартных образцов обсуждается в отрасли довольно долго, и здорово, что сейчас это начало реализовываться», – говорит Дмитрий Залеских, генеральный директор ООО «Глювекс». По его словам, зависимость отимпортных стандартных образцов значительно осложняет планирование работы участников рынка. Основная часть стандартных образцов импортируется из Европы и США и привозится под заказ, средний срок поставки составляет три месяца, нередки задержки из-за логистики и процедур таможенного оформления. Кроме того, эта сфера в значительной степени подвержена валютным колебаниям, констатирует Дмитрий Залеских.
Создание национальной службы стандартных образцов, уверен генеральный директор ООО «Глювекс», сократит сроки поставки этой продукции, минимизирует риски, связанные с доставкой и таможенными барьерами, и, как следствие, повысит доступность лекарственных средств для потребителей.
Значимым преимуществом НЦСО является то, что он работает с государственными стандартными образцами, которые являются альтернативным вариантом для проведения контроля качества и других исследований на различных этапах обращения лекарственного препарата.
Какими бывают стандартные образцы
По уровню признания стандартные образцы делят на международные, межгосударственные, государственные, фармакопейные и стандартные образцы предприятия.
В США и странах Европы применяются фармакопейные стандартные образцы. Практически все ведущие фармакопеи мира содержат ссылки на стандартные образцы лекарственных препаратов, а также на их использование в физических и физико-химических методах анализа. Так, например, согласно политике Фармакопеи США (USP), примерно для 80% препаратов, находящихся на рынке, должны быть введены в действие фармакопейные монографии и, соответственно, иметься фармацевтические стандартные образцы, необходимые для контроля качества и субстанции, и препарата. Фармакопейные СО (ФСО) используются для проведения арбитражных анализов и для калибровки вторичных СО предприятия, которые, в свою очередь, применяются для рутинных анализов. Одним из требований к ФСО, в частности, является соблюдение условий производства, соответствующих Надлежащей лабораторной практике (GLP). Однакосистема регистрации ФСО до настоящего времени в России не реализована.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) стремится к гармонизации требований к качеству фармацевтических субстанций во всем мире, для чего в 1948 году была создана Международная фармакопея и, соответственно, начала развиваться база международных СО. Комитет Фармакопеи США по стандартным образцам, например, тесно сотрудничает с ВОЗ.
В других странах собственные специализированные агентства, например Chinese Pharmacopoeia Commission, японское Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, также занимаются контролем фармакопеи. Но существуют и СО частных производителей, не входящие в ведущие фармакопеи мира, которые поставляются на рынки разных стран.
В России в соответствии с Федеральным законом № 61 «Об обращении лекарственных средств», а также с указанием в Фармакопее РФ могут использоваться образцы зарубежных фармакопей, фармакопейные СО, а также государственные СО.
Первичным стандартным образцом выступает регистрируемый государственный стандартный образец (ГСО) состава, подлинности, наличия примесей и т. д. Он применяется для проведения контроля качества и других исследований наразличных этапах обращения лекарственного препарата. Кроме того, государственный стандартный образец может применяться, если есть юридические, правовые разногласия между сторонами по качеству препарата.
При этом сейчас идет процесс интеграции российской фармотрасли в пространство Евразийского экономического союза (ЕАЭС). Согласно Концепции гармонизации фармакопей государств – членов ЕАЭС, принятой в 2015 году, в качестве базовой фармакопеи на территории Союза признается Европейская (с ней полностью гармонизированы, в частности, фармакопеи Беларуси и Казахстана), в качестве фармакопей второго уровня – Британская и Фармакопея США.
По образцу и подобию
Как развивалась система стандартных образцов
1931 год
Создана Фармакопейная комиссия (ФК) США в области стандартных образцов и принят биологический стандарт для количественного определения наперстянки (растительный препарат для лечения сердечной недостаточности различного происхождения). ФК США в 1936 году организовала производство стандартных образцов химических веществ.
1952 год
Международная фармакопея приступила к созданию банка СО: комитет экспертов ВОЗ принял решение о создании коллекции аутентичных (подлинных) химических веществ, состоящей из соединений, ранее применявшихся в качестве международных биологических стандартов.
1956 год
Соглашением ВОЗ и Шведского аптечного общества при Аптечной контрольно-аналитической лаборатории в Стокгольме создан Международный справочный центр ВОЗ по химическим стандартным образцам (WHO Center for Chemical Reference Substances).
1961 год
Первые СО, разработанные и произведенные в СССР, вошли в Государственную фармакопею IX издания. Впервыеобщая фармакопейная статья «Стандартные образцы» была включена в X Фармакопею СССР.
1964 год
Стандартные химические образцы впервые упомянуты в Британской фармакопее. Введены аутентичные веществадля идентификации лекарственных средств методом ИК-спектрометрии. В последующих изданиях их использование расширилось: аутентичные образцы рекомендовали применять в хроматографических испытаниях на посторонние примеси, а также для количественного определения ЛС и фармсубстанций.
1975 год
ВОЗ составила «Общие руководства по утверждению эталонных химических субстанций, обращению с ними и их дистрибуции», чтобы способствовать сотрудничеству и гармонизации между различными национальными и региональными властями, ответственными за фонды эталонных химических субстанций. Эта задача по-прежнемуактуальна.
1992 год
Введена процедура соответствия требованиям монографии Европейской фармакопеи (Ph. Eur.). Сертификат соответствия, выданный Европейским директоратом по контролю качества лекарственных средств и здравоохранения, подтверждает, что качество субстанций контролируется в соответствии с требованиями монографии Ph. Eur., и может использоваться в качестве замены подробной информации, указываемой в заявке на получение регистрационного удостоверения ЛС.
2019 год
В России полноценным участником Государственной службы стандартных образцов (ГССО) стал ГИЛС и НП Минпромторга. Институт получил право на разработку и выпуск СО для фармотрасли и учредил Национальный центр стандартных образцов (НЦСО), который занимается созданием эталонов фармсубстанций и ЛС. Планируется, что доконца 2021 года отечественный банк СО пополнится 100 новыми наименованиями.