В середине XIX века Жюль Верн написал книгу «От Земли до Луны». Идея отправить человека на Луну была захватывающей, но способ доставки совершенно неправильным (предлагалось выстреливать им из пушки). Полёт Гагарина состоялся только через 100 лет после выхода книги. Почему путь от идеи до реализации был таким долгим? Только к середине XX века были созданы технические решения, позволившие отправить человека за границы земной атмосферы. Недостаточно было гениальному Циолковскому придумать ракету, нужно было создать двигатели, материалы для ракет, телеметрию и т. д.
Такую же аналогию можно провести с геномодификацией, или генной инженерией человека. 50 лет назад Тед Фридман предложил лечить людей генами. Но технологий для её воплощения не существовало. Когда в 1989 году американский врач Стив Розенберг из Национального института рака провёл первую генотерапию, это был прорыв. Но сказать, что тогда врачам недоставало технических возможностей, значит, ничего не сказать.
Только в 2010 году появились технологии, которые позволили не только разработать генную терапию, но и провести её через все клинические испытания, измерить её эффективность, произвести на коммерческом уровне и провести через процесс получения разрешения на продажу FDA.
Сейчас на мировом рынке представлен целый ряд генных терапий. Есть терапии для лечения рака, выдающееся лекарство от слепоты Лукстурна, терапия от СМА Золгенсма, и другие препараты.
2020 год был самым знаковым с точки зрения венчурных вложений в биотехнологии. Образно говоря, задача полёта на Луну технологически решена: мы вышли в космос, и вернулись. Впереди – освоение новых технологий! Вот три ключевых тренда, которые ожидают эту отрасль в ближайшие годы.
Тренд №1. Масштабирование генотерапии первого поколения
Генная терапия первого поколения, основанная на использовании гена в вирусе и направленная на лечение рака и моногенных заболеваний (например, спинальной мышечной атрофии или слепоты) будет развиваться в геометрической прогрессии. Коммерческий интерес к этому направлению очень высок, а венчурный климат вокруг него становится все более оживленным. Компаниям стало очевидно, что генная терапия – это направление, на котором можно заработать. Сейчас насчитывается до 10 таких продуктов, одобренных к применению, но их будет в несколько раз больше.
Тренд №2. Новые разработки в сфере генного редактирования
Первые разработки в области генного редактирования были сделаны в Университете Юты в начале 2000-х годов, а одним из основоположников этого направления была моя коллега Марина Бибикова, выпускница биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова [сейчас директор по клинической геномике компании Иллюмина]. Толчком к развитию этого направления стала трагедия, произошедшая в Париже, — попытка вылечить традиционными методами генотерапии врожденный иммунодефицит у новорожденных привела к тому, что у некоторых мальчиков возник рак, поскольку ген интегрировался не так, как нужно. Тогда мы стали разрабатывать технологии нацеленной геномодификации. Я тогда работал в биотехнологической фирме Sangamo, где мы с моим коллегой Майклом Холмсом занимались исследованиями того, как изменять последовательность генов человека с высокой эффективностью и точностью, в том числе в первичных клетках. Тогда мы и придумали термин «genome editing» (редактирование генома) и разработали методику геноредактирования клеток человека.
А вот как из этого сделать лекарство? Мы многого не знали и не умели, и с тех пор технология генного редактирования совершила большой скачок в развитии, в том числе появились технологии CRISPR, которая радикально упростила процесс создания геноредактора. Он работает как ножницы – он находит ген и разрезает его. Процесс разрыва приводит к тому, что ген начинает меняться. Изобретение этой технологии привело к тому, что в качестве мишени для излечения любого заболевания стал рассматриваться весь геном. То есть раньше, чтобы излечить рак, нужно было найти фермент, вызывающий этой заболевание, например, киназу, и создать ингибитор. Эпоха геноредактирования привела к тому, что в качестве мишени мы можем использовать любой участок человеческого генома.
С каждым годом компаний, ведущих исследования в сфере генной терапии, будет все больше и больше. Еще в 2011 году, до изобретения CRISPR, их было две, а сейчас – восемь. Чем занимаются эти компании? По-прежнему, раком и моногенными заболеваниями, слепотой, гемофилией, серповидно-клеточной анемией, заболеваниями центральной нервной системы.
Недавно были проведены первые испытания геноредактирования in vivo, когда гено-редактор был просто введен при помощи шприца в кровотечение шести пациентов с серьезными заболеваниями нервной системы, сердца. В ближайшие годы стоит ожидать того, что компании будут проводить все больше и больше испытаний в сфере моногенных заболеваний и рака, будет развиваться генное редактирование клеток вне человека.
Тренд №3. Появление новых технологии геномодификации
Результатом инноваций в сфере генного редактирования стала разработка технологий следующего поколения – генной и эпигенной модификации. Первая технология была разработана американским ученым Дэвидом Лу, и она может исправлять или создавать точечные мутации без двухцепочечного разрыва. Это позволяет найти решения для лечения заболеваний населения благополучных стран – болезней сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, болезни Альцгеймера и многого другого.
Еще одно направление – редактирование эпигенома. Эпигенетика – это совокупность биологических процессов, которая позволяет жизненному опыту любого организма оставить свой отпечаток на генах. Например, технологическая компания Navega Therapeutics занимается редактированием эпигенома, чтобы создать лекарство от боли, и это очень важная инициатива. В прошлом году 70 тысяч жителей США погибли от таких наркотиков, как фентанил. Это наркотики, которые ведут к чудовищной зависимости. В то же время существует ряд медицинских состояний, которые приводят к такой боли, что не поможет никакой морфий. На них направлено редактирование эпигенома.
Клинических испытаний технологий третьего поколения еще нет, но их будет очень много. Они позволяют выйти в пространство более сложных заболеваний, и это хорошая возможность, которую стоит использовать разработчикам, в том числе в России.
Важно отметить, что новые технологии во многом опираются на предыдущий опыт. Например, CRISPR позволяет с необычайной скоростью обнаружить генетическую составляющую любого заболевания. А когда при помощи технологии CRISPR Screening будут обнаружены новые мишени для сложных заболеваний, то же технологией CRISPR можно будет редактировать их, что является абсолютным прецедентом для любых сфер.
50 лет развития генной терапии привели к тому, что все технологические проблемы в этой области уже решены. Сейчас есть все возможности для того, чтобы заниматься сложными заболеваниями, не имеющими моногенной природы, и путь к этому будет проложен той же самой технологией CRISPR, которая позволяет не просто отредактировать любой ген, но и открыть ген, способный лечить сложные заболевания.
Рекомендация для регуляторов
Технологии генной инженерии – это медицина нового уровня. Они сложны в разработке, производстве в соответствии с технологиями GMP, и в коммерциализации. Центральным элементом успеха генной терапии в США были не столько деньги, сколько отлаженная система регуляторного надзора над этой сферой. Задача FDA– помочь разработчикам, этично и безопасно ввести инновацию в клинические испытания, поскольку люди умирают от тяжелых заболеваний и им требуется помощь. Сейчас для всех технологий геномодификации регуляторные вопросы решены, более того, они доступны.
У российских регуляторов есть уникальная возможность перенять уже отработанные подходы и при этом избежать ошибки, которую совершили китайские регуляторы. В этой стране сейчас существует децентрализация вывода инноваций на рынок в такой степени, что, условно, каждая больница может вывести инновацию и апробировать ее на пациентах. В то же время внедрение инноваций должно регулироваться централизованно одной организацией на федеральном уровне. В FDA более 200 действующих испытаний генной терапии проверяют одни и те же сотрудники агентства в одном и том же здании, они уже обладают значимой экспертизой в этой сфере.
Привлечение зарубежных экспертов могло бы стать хорошим решением. Если провести аналогию со смартфонами, то генная терапия во всем мире находится уже на таком уровне, что нет необходимости изобретать новые устройства, но можно предлагать новые приложения для них. А задача регуляторов – помогать таким разработкам и способствовать их развитию.