Что нужно для локализации субстанций в России

Детальное содержание стратегии « Фарма-2030» остаётся интригой. Но вряд ли она выйдет без большого раздела, посвящённого локализации активных фармсубстанций. После того как китайский локдаун показал крайнюю зависимость отечественного фармпрома от внешних поставок, иначе и быть не может. Соскочить с крючка импорта хотят многие государства. Какие варианты у России?

Стресс-тест для фармпрома

Весь 2021 год мир анализировал последствия шока, который пережил из-за остановки поставок сырья из Китая. Исправно работавшая на протяжении нескольких десятилетий система дала сбой частично из-за перекрытия границ на пике первой волны эпидемии — тогда пострадали импортёры большинства товаров из КНР, — частично из-за того, что химические производства Поднебесной одно за другим закрывались вследствие жёсткого локдауна, который ввели китайские власти. Всем стало очевидно: мировая фарминдустрия тотально зависит от поставок из Китая. Прежде всего это касается активных фармацевтических субстанций (АФС) — сырья для синтеза готовых лекарственных форм. 

Исследование американского рынка, проведённое Центром аналитики и бизнес-аналитики (CABI) бизнес-школы Олина Вашингтонского университета, показало, что более 80 % АФС в ключевых терапевтических областях в США не производится. Страна, как и большинство других, полагается на «мировые фабрики фармсубстанций» — Индию и Китай. 

Вспышка COVID-19 и последовавший за этим беспрецедентный спрос на лекарства в США выявил низкий уровень лекарственной безопасности в стране. «Во время пандемии не хватало ряда препаратов, — рассказал изданию Pharmaceutical Technology старший научный сотрудник CABI Энтони Сарделла. — Были лекарства для пациентов на аппаратах ИВЛ, были некоторые препараты, которые рассматривались как потенциальные средства от COVID и находились на стадии исследования, — они были в дефиците». 

Резкое увеличение количества площадок по производству АФС в США — непростая задача, требующая масштабных инвестиций, но есть другие способы исправить ситуацию, считает Сарделла. 

«Можно использовать передовые технологии, одна из которых — непрерывное производство. Такие технологии более манёвренные, поскольку не требуют значительных капитальных вложений, позволяют меньше инвестировать на начальном этапе и быстрее выходить на рынок», — считает он. Если для создания традиционного серийного производства может потребоваться от семи до восьми лет, то внедрение новых технологий может обеспечить производство АФС в течение двух-трёх лет. При этом важно в первую очередь наладить выпуск ингредиентов для жизненно важных лекарств. 

Для формирования таких производств американские власти должны оказать прежде всего регуляторную поддержку разработчикам, считают эксперты. Кроме того, США должны выстраивать партнёрские отношения с разными площадками в других странах, чтобы диверсифицировать поставки. 

Правительство Индии в 2021 году объявило о старте большой программы по развитию производства АФС в стране. Программа подразумевает субсидии и преференции для разработчиков, введение пошлин на ввозимые из-за рубежа компоненты, создание научно-исследовательских центров для разработки ингредиентов, экологические послабления для производственных площадок и многое другое. 

Прикосновенный запас

Россия пережила в 2020-м те же потрясения, что большинство стран. Отечественная промышленность закупает за рубежом 75 % необходимых ей фармсубстанций, в основном китайского производства. Дело осложнилось тем, что на субстанции для синтеза препаратов, задействованных в первых протоколах лечения коронавирусной инфекции, спрос вырос в пять-десять раз. Система оборота АФС, сложившаяся в последние три десятилетия и более-менее устраивавшая большинство участников рынка, впервые за это время продемонстрировала свою ненадёжность.

Российские компании прошли «узкое горлышко» поставок за счёт имевшихся запасов сырья. Дело в том, что все поставщики субстанций должны быть внесены в регистрационное досье препарата, и смена любого из них означает для российской фармкомпании начало многомесячного регуляторного процесса. Поэтому фабрики стремятся держать запас АФС, который обеспечит им бесперебойную работу в случае изменений в цепи поставок. А покупатели китайской продукции, помимо этого, стараются сделать дополнительные закупки перед восточным Новым годом, который начинают отмечать в конце января и празднуют больше двух недель, — на это время экономическая жизнь в Китае замирает. Эти запасы и помогли российским производителям пережить кризисную весну 2020 года.

Коронавирусный кризис акцентировал внимание на том, о чём российские чиновники и производители говорят не первый год: избежать подобных проблем и обеспечить лекарственную безопасность страны может только масштабный внутренний выпуск АФС. Россия должна вернуться к полному циклу выпуска лекарственных препаратов, который был сформирован во времена позднего СССР, а затем утрачен.

Бесчисленные задачи

Задача налаживания производства фармсубстанций, поставленная в «Фарме-2030», сложна прежде всего потому, что включает в себя множество подпроблем. Субстанции есть нескольких типов: химические, биотехнологические, из растительного сырья и т. д. — и у каждого свои поставщики, технологии и отраслевые связи. Фарминдустрии нужно много субстанций. Однако с точки зрения химической промышленности эти объёмы невелики, и химпрому невыгодно производить ту или иную номенклатуру в малом количестве. Чтобы сгладить это противоречие, к совещаниям по «Фарме-2030» привлекали чиновников из департамента развития химической промышленности Минпромторга РФ. 

С биологическими АФС другая проблема. Советский Союз был в числе крупнейших мировых производителей антибиотиков, но в 1990-х это направление прекратило существование, специалисты ушли в другие отрасли. В мире появляется всё больше новых антибиотиков, технологиями производства которых мы не владеем. А для выпуска субстанций из растительного сырья (гепарины, глюкоза, крахмалы и т. д.) отрасль должна работать в тесном взаимодействии с сельским хозяйством, ведь поставщикам нужно знать, какого качества должен быть исходный материал для субстанций. Эти связи тоже во многом потеряны. Перед отраслью стоит бесконечное количество задач, которые должны быть учтены одновременно.

Азиатская приманка

Даже к показателю в 25 % субстанций, произведённых в России, нужно подходить осторожно. Многие компании, заявляющие о выпуске собственных фармсубстанций, лукавят. В синтезе субстанций есть такое понятие, как стадия «минус один» — предварительная обработка химического или биологического материала. У нас стадия «минус один» — доочистка. Часть компаний, говорящих о собственном производстве фармсубстанций, ещё с начала 2000-х годов ограничивались тем, что ввозили АФС из Китая, перекристаллизовывали или доочищали их, называя это синтезом. Иногда дело и вовсе ограничивалось переклейкой этикеток. 

«Сейчас большая доля сырья для всей фармотрасли приходит из Азии, из него в России (и во многих странах мира) производят готовые лекарства», — констатировал в интервью «Ведомостям» владелец крупного российского производства субстанций группы компаний «Промомед» Пётр Белый.

Тенденцию ещё 30–35 лет назад задали европейские и американские фармкомпании, начав по экономическим соображениям выносить производство субстанций в Китай. За короткий срок сформировалась система, в рамках которой торговлю субстанциями с Китаем стали контролировать международные дистрибьюторские компании, гарантировавшие производителям Поднебесной заказы, а покупателям на Западе — комфортные, как казалось, цены. При этом дистрибьюторы зарабатывали на каждой поставке до 30 %. В 2000-х западные и европейские фармацевты начали постепенно исключать посредников из цепочки поставок, выходя в качестве покупателей на китайский рынок напрямую, а американцы и вовсе начали строить в Юго-Восточной Азии собственные заводы.

Производство субстанций в «большой химии» обходится дёшево, требования к экологии и технике безопасности в Китае в тот период были формальными. Громадные заводы плюс низкие экологические требования и дешёвая рабочая сила — вот рецепт, пользуясь которым, Китай и в меньшей степени Индия сумели монополизировать мировой рынок фармсубстанций. 

«Китайцы просто обрушили рынок. Они демпинговали, подсадили всех на себя и только потом начали потихоньку поднимать цену», — говорит один из экспертов рынка.

«Слезть с иглы» сложно. Производители фармпрепаратов вносят каждую субстанцию, с которой работают, в регистрационное удостоверение и дорабатывают под неё технологию выпуска готовой формы. Чтобы поменять поставщика, нужно перенастроить производственный процесс и заново проходить все круги бюрократического ада. 

Тем не менее вопрос о постепенном отказе от азиатских поставок назревал долгие годы. 2000-й год давно остался в прошлом, в Китае сформировался устойчивый тренд на повышение экологических стандартов. Неэкологичные, небезопасные химические производства, созданные 20–30 лет назад, закрываются в Поднебесной десятками, и среди них те, что ориентированы на выпуск фармсубстанций. Взамен закрытых производств открываются новые, многофункциональные и ещё более масштабные, чем прежде. Новые предприятия строятся в соответствии с GMP и другими современными стандартами, нанимают специалистов с высокой квалификацией — и их продукция дорожает. На рынке давно стала привычной ситуация, когда та или иная номенклатура на время исчезает, а потом появляется по более высокой цене. Это происходит именно из-за открытия новых заводов, выпускающих субстанции. Так или иначе, постоянное подорожание субстанций китайского производства — тренд, которому не суждено прерваться в обозримом будущем. 

Необходимо и возможно

Пять лет может потребоваться фармпроизводителю на создание полноценного производства субстанций для своих препаратов и включения их в нормативную документацию лекарственного средства. Для биотехнологических препаратов этот срок составит около семи лет. При этом объём инвестиций в строительство химзавода по производству АФС оценивается как минимум в 2,5 млрд рублей, оптимально — в 4,5–5,5 млрд рублей при сроке окупаемости проекта от десяти лет. Современные молекулы с большим рынком и хорошей маржинальностью предполагают восьми-двенадцатистадийный синтез со сложной технологией, разработка которой, в свою очередь, занимает от восьми месяцев до полутора лет на один продукт; при этом компании могут создавать 5–8 продуктов одновременно. Помимо разработки технологий синтеза и масштабирования их для промышленного производства, для каждого продукта производителю нужно создать набор аналитических методов, которые позволят сформировать досье продукта и доказать регуляторам и партнёрам, что качество субстанции соответствует требованиям фармакопеи.

Технически в этом нет ничего невозможного. Десять лет назад у нас не было технологий и специалистов по производству многих готовых форм. С тех пор по стране открылись десятки фармзаводов. «Ничего сверхкритичного в организации производства субстанций нет, — говорит председатель правления некоммерческого партнёрства „Медико-фармацевтические проекты. XXI век“ Захар Голант. — Это не R&D, ты точно знаешь молекулу, которую производишь, знаешь параметры, они все описаны в фармакопее, есть понятная схема подбора оборудования; это технологически сложный, но решаемый процесс. У нас есть до десяти компаний, которые могут его организовать». 

Но на то, чтобы проделать такую работу в масштабах отрасли, уйдут десятилетия. У крупных предприятий в портфеле 250–350 наименований готовых лекарственных средств. Под каждое из них закупаются субстанции. И это только вершина айсберга. Есть ещё вспомогательные химические вещества, есть упаковочные материалы — картон, фольга, ПВХ-плёнка, флаконы и преднаполненные шприцы. Создание отечественной производственной базы для подобного ассортимента продукции — настолько сложная задача, что на определённом этапе возникала мысль привлечь к работе над ней ветеранов советского Госплана.

С одной стороны, задачи пугающего масштаба. С другой — Китай уже поставляет на мировой рынок 90 % всех необходимых субстанций. Так какой смысл производителям вообще рисковать и менять что-то в сложившейся практике?

Субсидии и гарантии

Выпуск субстанций — не только сложный, но и дорогой процесс, а любое производство должно быть экономически выгодно, констатирует исполнительный директор Союза профессиональных фармацевтических организаций Лилия Титова. По её мнению, один из вариантов — договориться о совместной программе выпуска АФС со странами Евразийского экономического союза. «Нет смысла производить все субстанции в одной стране, — говорит она. — Давайте наладим обеспечение друг друга». Кроме того, замечает Титова, где реальное производство, там не обойтись без мер господдержки. 

Создавать стимулы для производителей — задача государства. Лекарственная безопасность считается у нас частью национальной: государство взяло на себя обязательство обеспечивать в определённом объёме граждан бесплатной медицинской помощью. Чтобы государство могло выполнять обязательства перед гражданами, страна должна иметь источники сырья для производства медикаментов независимо от кризисов, которые могут быть вызваны неподконтрольными ей факторами: проблемами у зарубежных производителей, внешними санкциями или, как это произошло в прошлом году, закрытием поставок в связи с эпидемией. «Исчезновение продуктов или групп препаратов с рынка только потому, что Китай или Индия прекратили выпуск, сильно бьёт по национальной безопасности любой страны, в том числе и нашей», — рассказал в интервью GxP News президент фармкомпании «Активный компонент» Александр Семёнов. Когда государство берётся за решение задачи, оно должно предполагать, что принятые решения будут выгодны участникам рынка, — за счёт дотаций, долгосрочных контрактов, льготного налогообложения или других подобных стимулов.

«Давайте вспомним советские времена: наша страна была одним из мировых лидеров по производству субстанций, — говорит Семёнов. — У нас эти цепочки были: производство интермедиатов, химических компонентов АФС, реактивов и самих фармсубстанций». Выпускать все фармсубстанции — утопия, но выделить стратегический пул АФС и подстроить под них эти цепочки — более чем разумная идея, и в этом вопросе важна государственная стратегическая поддержка, считает он. Нам не нужно собственное производство всех импортируемых сегодня АФС, соглашается научный руководитель РХТУ имени Д. И. Менделеева Александр Мажуга. Разумно сфокусироваться на противовирусных препаратах и антибиотиках. 

Действенными могли бы стать две группы мер. Первая — субсидии в развитие инфраструктуры. Этот вариант поддержки действовал до 2019 года: государственный Фонд развития промышленности (ФРП) мог компенсировать до половины затрат на обустройство нового цеха, закупку технологического оборудования, если производитель доказывал, что оборудование используется для производства субстанции. Это был один из самых эффективных способов показать заинтересованность государства: производитель потратил деньги — часть ему компенсируют. 

Вторая ключевая мера — гарантии сбыта. Представители регуляторов не раз упоминали о такой форме поддержки сбыта локальных субстанций, как расширение преференций при госзакупках для производителей лекарств, все стадии производства которых, в том числе синтез АФС, осуществляются в России и других государствах Евразийского экономического союза. Но такие гарантии могут вводиться и в других формах. Например, в виде гибких таможенных пошлин на ввозимую продукцию или даже участия государства в закупках субстанций у отечественных производителей — возможно, не напрямую, а в формате компенсаций производителям готовых форм затрат на приобретение локальных АФС. Фактически это то же субсидирование, но не развития производства, а сбыта выпущенной им продукции. 

Попытки введения таможенных пошлин на ввозимую продукцию неизбежно столкнутся с сопротивлением со стороны разных групп интересов. К примеру, в нашей стране в течение длительного времени действовал беспошлинный режим ввоза медицинского оборудования, притом что на ввоз комплектующих пошлина есть. Для развития локального производства такая ситуация контрпродуктивна, но она была пролоббирована иностранными производителями медтехники в то время, когда их российские коллеги не обладали достаточными ресурсами, чтобы отстоять свои интересы. 

В случае с фармсубстанциями напрашивается очевидный механизм таможенного регулирования. Если на российском рынке появляется два и более производителя определённой номенклатуры, это может стать основанием для правительства ввести на неё повышенные ввозные тарифы. Однако этому будут неизбежно препятствовать как лобби дистрибьюторов и представительств иностранных компаний, так и политический фактор — страх повышения стоимости лекарственных препаратов. Лекарства, как и продукты питания, справедливо считаются социально ориентированной продукцией, поэтому сдерживание роста цен на них — приоритет для правительства. Стоит предпринять любые действия, которые так или иначе касаются таможенных пошлин или каких-то иных барьеров, как раздаются голоса о том, что это приведёт к подорожанию лекарств в аптеках.

Тем не менее вопрос назрел и обойти его не получится. Никто не может гарантировать, что в будущем не повторится кризис импортных поставок, сравнимый с тем, что мы наблюдали в начале 2020 года. Россия болезненно переживает сбои в глобальной системе дистрибуции АФС, но наша развитая химическая наука, богатые природные ресурсы и мощная химическая отрасль позволяют решить эту проблему, считает Александр Мажуга. 

«Собственное производство субстанций поможет российской фармотрасли стать независимее и обеспечить национальную лекарственную безопасность, а также откроет перспективы экспорта АФС и готовых лексредств. Ситуация для этого благоприятная: многие страны, почувствовав угрозу дефицита и зависимость от Китая, будут стремиться диверсифицировать импорт фармсубстанций за счёт альтернативных источников», — говорит он. После того как мы в кратчайшие сроки выпустили на рынок собственную вакцину от коронавирусной инфекции, можно ожидать положительного отклика на нашу фармпродукцию за рубежом. Так что на кону не только внутренний рынок, но и внешний, европейский и евразийский.