За рубежом именно университетские клиники являются основным драйвером медицинских новаций, а не фармацевтические компании. Подавляющее большинство препаратов, в основном для лечения орфанных заболеваний, препаратов передовой терапии разрабатываются в университетах. В странах с развитой медицинской наукой и регуляторной системой существует несколько альтернативных методов к доступу пациентов к жизнеспасающим препаратам. Решение принимают эксперты, оценивая пользу и риск для конкретного пациента. Это открывает возможность использования достижений науки для оперативной помощи больным людям.
О том, что может сегодня российская университетская наука, рассказывает Денис Ребриков, один из ведущих российских специалистов в области методов молекулярной биологии и генной инженерии, профессор РАН, руководитель Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины РНИМУ им. Н. И. Пирогова, директор Института трансляционной медицины НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова.
Генетическая повестка
Сегодня в мировых базах данных зафиксировано 7000 наследственных заболеваний. Их суммарная частота, по данным ВОЗ, достигает 10 случаев на 1000 новорожденных. При этом для обычного человека орфанные заболевания кажутся очень-очень редкими. Если спросить любую пару, которая готовится к родительству, знают ли они, каков риск рождения ребенка с тяжелым наследственным заболеванием, вы услышите ответ, что такой риск минимален. Но мало кто осознает, что 1% – это уже сопоставимо с вероятностью попасть в автомобильную аварию в течение календарного года! При этом страховку на случай аварии мы покупаем, а страховку от генетического заболевания нет!
И еще следует понимать, что каждый здоровый человек является носителем нескольких (5-10) мутаций в гетерозиготном состоянии. Именно совпадение таких мутаций для пары потенциальных родителей и приводит к заболеванию у ребенка.
На базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» МЗ РФ с 1 мая 2021 года проводится полный скрининг новорожденных – пилотный проект по оценке эффективности применения полноэкзомного секвенирования в неонатальном периоде. Проект получил аббревиатуру ЭКЗАМЕН: экзомный клинически значимый анализ мутаций единичных нуклеотидов. За прошедший год собрано 9063 образца пуповинной крови, определен полный экзом для 6875 образцов, биоинформатически проанализировано 3176 образцов. К каким же результатом мы пришли в ходе выполнения пилотного проекта?
Есть новорожденные, у которых сразу присутствует определенный фенотип, и в таких случаях мы быстро находим его генетические причины. Но есть и другие случаи, когда у новорожденного фенотипически все полностью в норме, но в его экзоме мы находим опасные для жизни мутации. То есть, условно говоря, на основе полученных данных мы видим, что прогноз неблагоприятный, в отдельных случаях даже летальный. Но первые клинические проявления у него появятся, допустим, лишь в полгода-год. С этого момента и должна была бы начаться классическая клиническая одиссея, и нередко лишь к моменту тяжелого состояния или гибели пациента становится ясна генетическая причина и диагноз.
С появлением полного генетического тестирования новорожденных эта ситуация принципиально меняется. Мы можем предсказать существующую опасность еще до клинических проявлений заболевания, как произошло после внедрения неонатального скрининга на СМА (спинальная мышечная атрофия), и, если существует препарат, применить его до начала клинических проявлений заболевания.
Генотерапевтические препараты
На сегодня одобрено лишь 12 генотерапевтических препаратов, еще несколько десятков на стадии клинических исследований.
История их создания выглядит следующим образом:
- 2012 год – первый зарегистрированный препарат (от дефицита липопротеинлипазы – ЛПЛ)
- 2016 год – в Европе одобрен препарат для лечения тяжелой формы комбинированного иммунодефицита
- 2017 год – одобрены препараты для генной терапии наследственной дистрофии сетчатки
- 2019 год – одобрен препарат для лечения спинальной мышечной атрофии
Самый дорогой препарат на сегодня – «Золгенсма», осуществляющий доставку гена SMN1: фирма Novartis продает за $2 млн.
До этого самым дорогим был препарат от недостаточности липопротеинлипазы: около $1 млн. Вполне закономерно, что для многих пациентов эта сумма оказывается неподъемной: за все время существования лекарства его получили лишь три десятка пациентов, из них большинство – бесплатно, в рамках клинических испытаний. В 2017 году компания-производитель сняла лекарство с производства: проект так и не окупился.
Наблюдается парадоксальная ситуация: существует 7000 заболеваний, а препаратов лишь 10-20 штук. Почему так мало? Неужели «Биг фарма» не умеет их делать? Конечно умеет. Но не хочет, потому что это экономически нецелесообразно. Есть лишь несколько нозологий, в которые имеет смысл инвестировать, а потом продавать препарат очень дорого, чтобы окупить затраты на разработку.
При этом тысячи заболеваний никогда не получат серийную и зарегистрированную генную терапию. Для России это означает, что примерно 8000 детей в год (это около половины всех детей, рождающихся с моногенными заболеваниями) не получат лечения. Повторю – никогда, так как это экономически нецелесообразно.
Становится очевидным, что необходим иной принцип создания генотерапевтических препаратов: изготовление под конкретного пациента на нерутинной основе.
На сегодня в России создано четыре научно-образовательных комплекса полного цикла, и два из них имеют непосредственное отношение к вопросу создания опытно-промышленного производства генотерапевтических и клеточных лекарственных препаратов. Опытно-промышленное производство препаратов для генной терапии планируется создать на базе РНИМУ им. Н. И. Пирогова, а опытно-промышленное производство биомедицинских клеточных продуктов – на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова». Это большой шаг вперед – нам дают возможность создать GMP-производство персонализированных препаратов. Пока мы делаем это в лабораторных условиях.
При этом необходимо параллельно решать и проблемы законодательного регулирования подобных персонализированных инновационных лекарств. Сегодня в России не существует легальной возможности применения препаратов такого класса.
Необходимо законодательно прописать механизм допуска персонализированных генотерапевтических лекарственных препаратов, изготовленных под конкретного пациента. За применение такого препарата не может отвечать один врач: обычно согласование проводит локальный этический комитет и консилиум врачей. По сути, нам необходимо внедрить давно существующую на Западе систему применения персонализированных инновационных препаратов по принципу Hospital Exemption.
Для этого необходимо внести изменения в Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ (ред. от 26.03.2022) «Об обращении лекарственных средств» и в Правила регистрации и экспертизы ЕАЭС.
В частности, внести в п. 5 Правил регистрации и экспертизы ЕАЭС подпункт-исключение:
к) высокотехнологичные лекарственные препараты, изготавливаемые для конкретного пациента на нестандартизованной (нерутинной) основе в соответствии с частными стандартами качества и назначаемые этому пациенту в пределах того же государства-члена в стационаре под ответственность медицинского работника.
Производство таких высокотехнологичных лекарственных препаратов должно осуществляться с соблюдением требований надлежащей производственной практики и требований по фармаконадзору.
После внесения изменений в правила нужно будет разработать регламент, определяющий порядок применения этих исключений: состав пакета документов, требования к медицинской организации и составу коллегиального экспертного органа организации, принимающего решение об исключении.
Выступление профессора Д. Ребрикова состоялось на круглом столе «Обеспечение развития генетических технологий в текущих экономических условиях – исследования, разработки, материально-техническое оснащение» («Терапия будущего»), который прошел в рамках Всероссийского научно-практического конгресса «Орфанные болезни».