Достоверность самой популярной гипотезы возникновения болезни Альцгеймера как «диабета мозга» и эффективность основанных на ней лекарственных препаратов оказались под сомнением из-за признаков фальсификации данных в научных исследованиях.
«Фотошоп» подвел
В 2021 году 37-летний Мэтью Шрэг, врач и нейробиолог из Университета Вандербильта, проверял научные работы, связанные с новым препаратом для лечения болезни Альцгеймера (БА), разработанным компанией Cassava Sciences, – «Симуфиламом». Эту работу он делал по поручению адвокатов акционеров компании, шортивших ее ценные бумаги и желавших убедиться, нет ли в ее исследованиях нарушений исследовательской этики.
Эти научные работы строились на гипотезе о связи БА с отложениями токсичных молекул белка в сосудах головного мозга, спровоцированными инсулинорезистентностью, и утверждали, что «Симуфилам» восстанавливает нормальную функцию белка.
Шрэг зашел на сайт PubPeer.com, где ученые отмечают возможные ошибки в опубликованных научных работах, и наткнулся на претензии к некоторым иллюстрациям в статьях о «Симуфиламе». На них отображались результаты идентификации белка по методу вестерн-блот. Суть его в том, что ученые пропускают сквозь богатую белком ткань электрические сигналы, а специальный гель как сито разделяет молекулы по размеру. При этом белки, помеченные флуоресцентными антителами, на сделанных во время эксперимента цифровых снимках выглядят как полосы. Авторы PubPeer утверждали, что на фотографиях из статей о «Симуфиламе» есть следы вставки неких полос, чтобы создать ложное впечатление о наличии белка.
С помощью программных средств Шрэг подтвердил эти подозрения и обнаружил проблемы с блотами в других исследованиях, связанных с препаратом. Это ставит под сомнение многолетнюю исследовательскую работу, на которую из средств Национальных институтов здравоохранения были потрачены десятки миллионов долларов. «Так как, возможно, лекарство не способно принести никакой пользы более чем 1800 участникам клинических испытаний», – пояснил Шрэг.
В августе 2021 года на основе данных Шрэга адвокаты отправили в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) петицию с просьбой приостановить два клинических исследования третьей фазы препарата.
Кроме того, Шрэг отправил в Национальный институт здравоохранения США (NIH) отчеты о 34 научных работах, связанных к Cassava, в отношении которых возникли «серьезные опасения по поводу нарушения норм научной работы».
После того как врач связался с журналами, опубликовавшими попавшие под подозрение статьи, семь из них отозвали материалы. Редакторы остальных заявили, что дождутся завершения расследования.
Между тем FDA отказалось приостановить клинические испытания препарата, заявив, что может принять меры позже.
Гендиректор Cassava Реми Барбье утверждает, что претензии Шрэга не соответствуют действительности, а авторы работ пока их не прокомментировали.
Но история оказалась гораздо масштабнее обвинений одной фармкомпании в нечистоплотности: признаки подтасовки результатов Шрэг нашел в исследованиях, на основе которых строится самая популярная на сегодняшний день гипотеза возникновения БА.
Что не так с токсичным белком
Одна из самых больших загадок БА, от которой страдают сотни миллионов человек по всему миру, – причины образования бляшек и других белковых отложений в мозге пациентов с деменцией. В 1984 году исследователи выяснили, что основной компонент этих бляшек – амилоид Aβ, а в 1991-м проследили связь БА с мутациями в гене белка, из которого образуется амилоид. Многим казалось очевидным, что накопление Aβ запускает цепочку повреждений в нейронах, вызывая деменцию. Ученые предполагали, что этот процесс провоцируется инсулинорезистентностью тканей мозга.
К началу 2000-х главным виновником БА стали считать «токсичные олигомеры», подтипы Aβ, растворяющиеся, в отличие от бляшек, в некоторых жидкостях организма. Так, вскрытия показывали, что у страдавших БА людей уровни амилоидных олигомеров выше, чем у когнитивно здоровых лиц. Но не было доказательств непосредственной причастности какого-либо известного олигомера к когнитивному снижению.
Поиск способов предотвратить отложения амилоида на долгие годы стал самой обоснованной стратегией лечения БА. Однако сотни клинических испытаний терапии, нацеленных на это, мало что дали пациентам. Поэтому к середине 2000-х скептики стали требовать найти новые цели для научных изысканий в этой области.
Как раз в этот период в журнале Nature появилась статья молодого нейробиолога из Университета Миннесоты Сильвена Лесне, казавшаяся научным прорывом для амилоидной гипотезы. Лесне работал в команде специалиста по вызывающим неврологические расстройства белкам Карен Эш, считавшейся одним из основоположников этой теории. В статье ученый подтвердил, что основной причиной БА являются именно амилоиды, выявив в мозгу трансгенных мышей олигомер Aβ*56. Научная группа вводила Aβ*56 молодым крысам, после чего у тех резко снижалась способность вспоминать даже простую освоенную информацию.
Сама Эш на своем веб-сайте рекламировала Aβ*56 как «первое когда-либо обнаруженное вещество в мозговой ткани, которое вызывает ухудшение памяти».
Согласно базе данных Web of Science, публикация в Nature оказалась одним из самых цитируемых исследований БА: на нее более 2000 раз ссылались в других научных работах. С 2006 года объем бюджетных средств, выделяемых на исследования с пометками «амилоид», «олигомер» и «болезнь Альцгеймера», вырос в США с почти нулевого уровня до $287 млн (в 2021 году). Эксперты полагают, что «денежный ливень» пролился на эту область исследований благодаря именно Эш и Лесне.
Потерянные годы
Шрэг утверждает, что нашел признаки фальсификации более чем в 70 изображениях из статьи Лесне. Шестимесячное расследование, проведенное для журнала Science независимыми экспертами по изображениям и исследователями БА, подтвердило подозрения врача.
Авторы статьи, по-видимому, составляли изображения, сводя фрагменты снимков из разных экспериментов, чтобы они лучше соответствовали гипотезе, считает молекулярный биолог и судебный эксперт по изображениям Элизабет Бик.
Некоторые эксперты по БА теперь полагают, что статьи Лесне задавали неправильное направление исследованиям БА в течение полутора десятков лет.
Это мнение подкрепляется любопытным фактом: за эти годы многие лаборатории пытались найти Aβ*56, используя описанный в статье Лесне метод, но лишь несколько исследовательских групп сообщили о его обнаружении. Даже один из главных сторонников амилоидной теории и гипотезы токсичных олигомеров Деннис Селко из Гарвардского университета писал, что не смог найти Aβ*56 в жидкостях или тканях человека.
«Если опубликованные вами данные сложно воспроизвести, возникает подозрение, что они могут быть неверны. Имеется очень мало четких доказательств существования Aβ*56 или того, что он коррелирует с признаками БА – даже на животных моделях», – считает он.
Исследования токсичных олигомеров, на которые фармпроизводители потратили миллиарды долларов, так и не привели к созданию эффективных методов лечения, замечает президент биотехкомпании Synaptogenix Дэниел Алкон. В свое время он руководил неврологическими исследованиями в Национальных институтах здравоохранения США.
Джон Форсайт, исследователь БА из Калифорнийского университета, считает, что амилоидная гипотеза стала «научным эквивалентом птолемеевской модели Солнечной системы», где Солнце и планеты вращаются вокруг Земли.
Тем не менее теория Aβ по-прежнему доминирует в исследованиях и разработке лекарств. В этом году Национальные институты здравоохранения США потратили $1,6 млрд (это примерно половина всего бюджета на борьбу с БА) на проекты, в которых упоминаются амилоиды. Ученые, выдвигающие гипотезы о других причинах БА, таких как иммунная дисфункция или воспаление, жалуются, что «амилоидная мафия» оттесняет их на второй план.
Амилоидная гипотеза остается жизнеспособной, возражает на это Деннис Селко. Но если все текущие клинические испытания третьей фазы препаратов, нацеленных на амилоидные олигомеры, потерпят неудачу, «по гипотезе Aβ будет нанесен серьезный удар», отмечает он.