Элементные примеси – это химические элементы, которые присутствуют в окружающей среде или используются при производстве лекарственных средств, но не входят в их состав. Такие примеси несут токсикологические риски для пациентов, поэтому их контроль должен быть частью общей стратегии контроля качества лекарственных средств.
Регламент подхода к анализу рисков, способы расчета, классы элементных примесей и их уровни допустимого ежедневного воздействия (PDE) содержатся в руководстве ICH Q3D.
В первой версии руководства PDE уровни были определены для трех путей введения (перорального, парентерального и ингаляционного). В апреле 2022 года вышла новая версия, в которой представлены PDE элементных примесей для наружного применения на кожу. Документ доступен на официальном сайте ICH.
Кроме того, в доступе имеется проект общей фармакопейной статьи Государственной фармакопеи РФ и Фармакопеи ЕАЭС по элементным примесям. Это говорит о том, что скоро эти требования станут обязательными в РФ и ЕАЭС, поэтому уже сейчас необходимо их внедрять.
В руководстве представлены значения PDE для 24 элементов, присутствие которых в лекарственных препаратах наиболее вероятно, а сами они могут представлять токсикологическую опасность. Элементы поделены на три класса:
Класс 1: токсичные для человека. Не используются совсем или же используются с большой осторожностью при производстве лекарственных средств.
Класс 2: токсичность элементов второго класса для человека зависит от пути введения. Элементы второго класса подразделяются на два подкласса: 2А имеют высокую вероятность присутствия в лекарственных средствах, 2В – низкую вероятность присутствия.
Класс 3: элементы, обладающие относительно низкой токсичностью.
Анализ рисков должен проводиться с целью выявления потенциальных источников элементных примесей в лекарственном средстве, оценки их фактического содержания и сравнения с допустимыми пределами для определения дальнейшей стратегии контроля.
Основными источниками элементных примесей являются вспомогательные вещества, активные фармацевтические субстанции, инженерные среды (вода, газы), технологическое оборудование и система упаковки.
Исходное сырье в виде активной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ считается наиболее вероятным источником элементных примесей. Что касается инженерных сред и производственного оборудования, достаточно оценить их однократно и использовать результаты при оценке рисков для различных препаратов. При этом, если потенциальных источников элементных примесей не выявлено, далее при анализе рисков эти источники допускается не рассматривать отдельно.
Особое внимание следует уделять системе первичной упаковки/укупорки. Прежде всего речь идет о жидких лекарственных формах – кремы, гели, мази, растворы, для которых риски выше из-за высокой вероятности взаимодействия препарата с первичной упаковкой. При производстве твердых лекарственных форм вероятность взаимодействия системы упаковки/укупорки и лекарственного препарата ничтожно мала.
Руководство ICH предлагает два подхода к анализу рисков: анализ по готовой форме и анализ по компонентам.
- Анализ по готовой форме предполагает оценку репрезентативного количества партий, определение в них фактического содержания элементных примесей. У этого подхода, в отличие от оценки по компонентам, не так много преимуществ, но когда данные по всем компонентам отсутствуют, это единственный возможный вариант оценки.
- Что касается анализа по компонентам, тут нужно уделять внимание информации, которую вы получаете от поставщиков. Сейчас во многих странах проводятся соответствующие исследования и существует практика предоставлять данные партнерам по запросу.
В конечном счете нас как производителя интересует, какое максимальное количество элементных примесей может потенциально потреблять пациент при приеме препарата в день и превышает ли это количество установленные предельно допустимые уровни.
В результате анализа рисков может быть выявлен один потенциальный источник и одна потенциальная элементная примесь или более. Вне зависимости от этого суммарное содержание элементных примесей не должно превышать установленных PDE. Если общий уровень элементных примесей из всех источников ниже 30% PDE в лекарственном препарате, никаких дополнительных мер контроля не требуется. Если превышен контрольный порог в 30% значения PDE, необходимо принять дополнительные меры контроля, к примеру, заменить первичную упаковку, модифицировать производственные стадии (для включения специфических/неспецифических стадий очистки) или установить пределы в спецификациях на исходное сырье.