Финалисты международного конкурса «GхP-Профи 2023»

Как искусственный интеллект помогает обнаружить дефекты прозрачной стеклянной упаковки в ходе внутрипроизводственного контроля

В настоящее время на рынке существует несколько методов контроля для обнаружения дефектов прозрачной стеклянной первичной упаковки. Визуальная инспекция в первую очередь ограничена физическими возможностями органов зрения и неэффективна для линий с высокой производительностью. Конструкция инспекционных машин на базе оптических методов детектирования не позволяет их установку в чистых зонах, а также не распознает инородные включения в толще непрозрачных порошков. Рентгеновская инспекция зачастую требует комплексных конструктивных изменений текущих производственных линий, из-за конструкции не устанавливается в чистых зонах, требует повышенных мер безопасности в отношении персонала, при этом дает ограниченную видимость включений с плотностью, близкой к препарату. К тому же стоимость инспекционных машин на базе рентгеновского метода детектирования высока и требует значительных финансовых затрат.

Проект, внедренный на производстве компанией – победителем международного отраслевого конкурса «GxP-Профи 2023» «Биннофарм Групп», представляет собой программно-аппаратный комплекс на базе искусственного интеллекта, который предназначен для детектирования и отбраковки критических дефектов прозрачной стеклянной первичной упаковки в ходе внутрипроизводственного контроля. На конвейер между накопительным столом и машиной наполнения установлена камера машинного зрения с возможностью автоматической отбраковки флаконов с осколками стекла и/или косметическими дефектами.

До внедрения проекта на производстве для выявления дефектов до стадии наполнения осуществлялся выборочный входной и внутрипроизводственный контроль, а также сплошной контроль продукции на выходе после закатки, что является стандартной стратегией контроля.

Этапы реализации проекта

Сначала искусственный интеллект необходимо было обучить находить дефекты. Для этого был выполнен сбор обучающих данных посредством искусственного создания дефектных образцов и последующего накопления нескольких тысяч изображений с дефектными и не дефектными флаконами. Далее с помощью компонента программного обеспечения была выполнена разметка изображений с выделением дефектов для обучения нейросетевой модели. Каждый кадр съемки обрабатывается нейросетевым детектором, который определяет координаты флаконов и с помощью обученной модели классифицирует принадлежность флаконов: флакон без дефектов либо флакон с дефектами.

Для повышения достоверности классификации каждый флакон непрерывно контролируется на видеопотоке. Флаконы с дефектами автоматически отбраковываются с линии, данные, включая короткий ролик с изображением дефекта, записываются в общую базу с последующей статистической обработкой. Для достижения максимального процента распознавания дефектов было проведено несколько последовательных обучений нейросети, включая неоднозначные примеры. Непрерывно выполняется статистический анализ и формирование интегрального класса, на основании которого принимается решение о принадлежности флакона к тому либо к другому классу.

Сложность реализации проекта заключалась в многообразии дефектов различного вида, разных размеров флаконов и физических особенностей стекла (бликующие объекты), небольших размерах дефектов, высокой скорости движения производственной линии.

Оценка результативности проекта

В рамках пилотного запуска проведено два эксперимента на шкале брака из 100 флаконов. Для оценки успешности проекта были установлены критерии, согласно которым система должна отбраковывать 95% заранее подготовленных флаконов с дефектами, и количество ложных срабатываний не должно превышать 0,01% от общего количества флаконов. В результате первого эксперимента результаты были неудовлетворительными: детектирование осколков стекла, флаконов с трещинами и флаконов со сколами было низким. В результате дообучения программно-аппаратного комплекса и корректировки модели проверки нейросети удалось существенно повысить процент детектирования дефектных флаконов и к моменту завершения пилотного проекта выйти на более высокие значения.

В результате в стратегию внутрипроизводственного контроля продукции в форме порошков во флаконах была включена стадия сплошного контроля пустых стеклянных флаконов на выходе из стерилизационного туннеля перед наполнением. Таким образом, перед стадией наполнения в результате внедрения данной меры контроля флаконы с осколками стекла, которые потенциально могли попасть в готовый продукт, удаляются обнаружением компьютерного зрения.

Экономическая и производственная эффективность проекта

По итогам данного ПАК на базе искусственного интеллекта процент отбраковки флаконов с дефектами достиг более 96%, что значительно выше возможностей стандартных оптических инспекционных машин, при этом количество ложных срабатываний составляет 0,006% от общего количества флаконов. Для пяти производственных линий, на которых установлен данных комплекс, экономия составила порядка 238 млн рублей. Все вновь найденные дефекты сохраняются в базе данных для дальнейшего непрерывного дообучения системы.

Команда проекта

• Наала Гривапш – руководитель проекта, корпоративный директор по качеству
• Роман Захаров – руководитель управления внедрения и развития информационных систем
• Александр Соколов – менеджер по развитию информационных систем

Цифровизация процессов валидации

Проведение валидационных работ на производстве – один из наиболее значимых факторов, который, с одной стороны, занимает достаточно большое количество производственного времени, а с другой, осуществлять производство лекарственных средств на оборудовании, прошедшем валидацию/квалификацию, – это необходимое регуляторное требование. В связи с этим встает остро вопрос своевременности, качества и скорости проведения валидационных работ – от планирования и до подписания отчета по валидации.

Проектная команда компании «Герофарм», занявшей второе место в международном отраслевом конкурсе «GxP-Профи 2023», в период с 2020 по 2022 год провела анализ трудозатрат на более чем 500 объектах валидации. По итогам анализа было выявлено, что документальное оформление валидационных документов занимает большую часть времени – от 40 до 90% при проведении валидационных и квалификационных работ. Основной проблемой была длительная обработка результатов при переносе обработанных данных на бумагу из ПО, длительность переноса записей из бумажных протоколов в отчетную документацию, сложности заполнения протоколов на бумаге в режиме реального времени. Необходимо было оптимизировать ресурсы, затрачиваемые на проведение валидационных работ в части документального оформления с соблюдением принципов целостности данных.

Суть решения задачи

На данный момент существует несколько программных решений для оптимизации работ по валидации в части документального оформления. Однако в условиях санкционных ограничений большинство данных решений могут оказаться ненадежными вложениями значительных средств компании. Поэтому в рамках реализации проекта компанией «Герофарм» рассматривались только коммерчески доступные решения, реализовать которые возможно с минимальными финансовыми вложениями со стороны компании.

В качестве решения была предложена разработка, согласование, заполнение и утверждение валидационных документов с помощью программных средств Microsoft Visual Basic компании Microsoft Office, в основе которых лежит простой и доступный язык программирования со стабильной структурой. При этом данный продукт не требует собственной дополнительной разработки со стороны компании и не несет дополнительных затрат на разработку дизайна и оболочки продукта.

При реализации проекта был использован режим «разработчик», также были введены ограничения на редактирование документа, применялись чек-боксы и защищенные поля для ввода. В качестве идентификатора используется корпоративная учетная запись и простая электронная подпись, на различных этапах введена дополнительная защита.

Оценка результатов внедрения

С июня по сентябрь 2023 года было проведено более 40 валидационных работ с использованием данного решения. Повысилась доступность данных, полученных в ходе валидационных испытаний, а также расширилась детализация результатов испытаний за счет отсутствия ограничений по размерам полей для записей. Увеличились качество и скорость проверки машинописных записей по результатам испытаний, стал возможен быстрый доступ к утвержденным валидационным отчетам.

Снизилось время на подготовку протоколов за счет использования типовых шаблонов и время на обработку результатов и заполнение документации. Также уменьшились временные трудозатраты на формирование отчетов. При оценке схожих по сложности объектов снижение временных затрат составило более чем 45%.

В будущем при развитии проекта возможно применение электронных форм регистрирующих документов в других процессах с низким уровнем автоматизации, а также полный переход на электронное управление валидационной документацией без закупки дополнительного программного обеспечения.

Команда проекта

• Алена Авдеева – инженер по валидации компьютеризированных систем
• Асмик Абраамян – директор департамента качества

Интеграция токсикологической оценки лекарственных средств с фармацевтической системой качества

Фармацевтическая система качества на предприятиях группы компаний «Р-Фарм» непрерывно совершенствуется, примером чему является проект, представленный для участия в конкурсе «GxP-Профи 2023», – «Интеграция токсикологической оценки лекарственных средств с фармацевтической системой качества». Цель проекта – учитывать токсикологические и фармакологические характеристики лекарственных средств при принятии управленческих решений на этапах проектирования и строительства производственных площадок, стратегического планирования производственного портфеля, внедрения препарата на производственном участке.

В группе компаний создано централизованное подразделение и выстроены централизованные процессы управления информацией о токсикологических и фармакологических характеристиках лекарственных средств, что позволяет применять результаты научно обоснованной токсикологической оценки продуктов при разработке мероприятий по снижению рисков перекрестной контаминации на всех производственных площадках группы компании.

Интеграция токсикологической оценки в процессы принятия решений особенно важна на уровне стратегического планирования группы компании, поскольку позволяет повысить прогностическую ценность и понимание необходимых инвестиционных составляющих: необходимо ли строительство или проектирование новых производственных линий, либо возможно при управлении рисками по качеству на уже существующих мощностях производить лекарственные средства по совмещенной схеме.

Проведение токсикологической оценки лекарственного средства для целей надлежащей производственной практики – это новое направление в токсикологии, поэтому возникли сложности с поиском специалистов, умеющих проводить такую оценку. Благодаря выстроенным контактам с зарубежными партнерами удалось перенять лучшие международные практики и обучить собственных специалистов. По итогу работы подразделения за шесть лет на подготовке отчетов одного вида удалось сэкономить около полумиллиона евро.

Команда проекта

• Татьяна Вязьмина – директор проекта, директор по качеству
• Людмила Гузеватых – руководитель проекта, руководитель группы токсикологии GMP-процессов дирекции по качеству

Инновации и эффективность при рискориентированном подходе

Финалист конкурса «GxP-Профи 2023» компания «Акрихин» представила для участия в конкурсе проект «Рискориентированный подход. Инновации и эффективность». Рискориентированный подход в компании внедрен в процесс фармацевтической системы качества на всем жизненном цикле продукции. При этом компания усовершенствовала систему через опыт, знания, надлежащие инструменты и практики. В современных условиях геополитической ситуации применение рискориентированного подхода было использовано для поиска альтернативных решений возникающих перед предприятием задач. А также было важно сохранить степень соответствия системы регуляторным требованиям, с оценкой влияния изменений на качество продукта и потребителя.

Инновационность решения заключалась в том, что в компании применили рискориентированный подход как к фундаментальным системам, в которых на первый взгляд оптимизировать уже нечего, так и для построения новых процессов. Также задачей проекта было развить рискориентированное мышление и обеспечить непрерывное улучшение фармацевтической системы качества.

До внедрения проекта на предприятии не было стратегической модели, распределение ресурсов не формировалось с рациональной точки зрения, рискориентированный подход использовался больше для анализа рисков по локальным задачам. Были проанализированы внешние требования, рекомендации лучших практик, которые компания применила для рискориентированного подхода. Были определены области и процессы фармацевтической системы качества и проанализированы обстоятельства, как можно использовать рискориентированный подход, чтобы изменить или улучшить ситуацию. По итогу было создано два концепта в модели рискориентированного подхода. «Концепт-1» основывался на создании новых и оптимизации действующих процессов. «Концепт-2» был направлен на планирование ресурсов с учетом степени риска объекта.

По итогу внедрения рискориентированного подхода было обеспечение выполнение регуляторных требований в условиях внешнего взаимодействия, применен научно обоснованный подход к процессам фармацевтической системы качества, оптимизированы процессы на предприятии, рационально распределены ресурсы, а также получена экономическая и организационная эффективность. Так, внедрение рискориентированного подхода в управлении качеством позволило снизить на 11% количество самоинспекций в год и на 340 часов в год сократить время преподавателя на обучение. Рискориентированный подход в производстве и разработке дал снижение в восемь раз количества валидационных испытаний фасовки и упаковки, на 3,2 млн рублей были сокращены затраты на подтверждение длины кампании. В лабораторном контроле на 50% сокращено количество точек отбора при ВПК на стадиях производства, фасовки и упаковки, а также на 30% сокращены испытания при изучении стабильности при внедрении альтернативных поставщиков сырья. В три раза сокращено количество мероприятий при валидации очистки помещений и на 160 000 рублей сокращены затраты на валидацию очистки помещений. В результате внедрения проекта доказана его экономическая и организационная эффективность, при этом обеспечено соответствие требованиям GMP.

Команда проекта

• Фаиза Ягудина – руководитель проекта, директор по качеству
• Ольга Шпакова – ведущий специалист отдела операционного обеспечения качества
• Алена Куманикина – ведущий специалист отдела системного качества

Инженерные решения для обеспечения микроклимата фармацевтического склада

Среди проектов, представленных к участию в конкурсе «GxP-Профи 2023», – проект компании «Фармасинтез-Норд» по инженерным решениям на фармацевтическом предприятии. Проект предусматривает обеспечение микроклимата фармацевтического склада, где необходимыми требованиями являются поддержание влажности не более 50% и сохранение температурного режима в пределах 20+/-3 градусов. При этом на складе не применяется традиционная схема общеобменной вытяжной вентиляции. Это связано со сложностью обеспечения всей территории склада таким жестким требованиям по влажности и невозможностью использовать помещения под вентиляционные машины, которые планировалось задействовать под дополнительные производственные участки.

Инженерное решение предполагает использование рециркуляционного агрегата вместо приточно-вытяжных установок и воздуховодов большой протяженности и размеров. При этом в конструкцию агрегатов были внесены инженерные изменения. Стандартная комплектация агрегата сделана таким образом, что зимой они могут работать только на обогрев, а летом используются только для кондиционирования воздуха, так как в их конструкции нагреватель расположен сверху, а охладитель снизу. Для задач, стоящих перед компанией, необходимо было, чтобы агрегаты работали как осушители и в то же время регулировали температуру. В «Фармасинтез-Норд» было принято нестандартное решение: изменить местоположение охладителя и нагревателя, поменяв их между собой местами.

При традиционной схеме вентиляции склада вентиляционные установки размещаются в одном месте. Инженерами компании было предложено разместить восемь рециркуляционных агрегатов в восьми разных точках склада. Для обеспечения влажности и нужной температуры на заводе поставщика агрегатов была изменена конструкция – были поменяны местами охладитель и нагреватель, изменена логика работы установок, внесены дополнительные конструктивные изменения, обеспечивающие бесперебойную работу оборудования. После чего рециркуляционные агрегаты были установлены на складе «Фармасинтез-Норд». Было проведено картирование склада, установлен мониторинг микроклимата склада, также была разработана и установлена диспетчеризация микроклимата склада.

По результатам мониторинга работы фармацевтического склада с рециркуляционными установками в период с января по август 2023 года было установлено, что влажность и температуры всего склада гарантированно находятся в пределах допустимых норм. При температуре уличного воздуха в летний период на уровне 28,4 градуса на складе поддерживается температура 22 градуса при влажности воздуха 37,7%. В зимний период при морозах на улице до 21,5 градуса на складе сохраняется температурный режим в 22 градуса при влажности воздуха 33,7%. При этом стоимость проекта на рециркуляционных установках составила 34,2 млн рублей, а стоимость применения традиционных приточно-вытяжных установок оценивалась в 44 млн рублей.

Таким образом, данное инженерное решение меняет традиционный сложный и дорогостоящий способ обеспечения параметров микроклимата на фармацевтических складах фармкомпаний на более простой и эффективный.

Команда проекта

• Степан Тараканов – руководитель проекта
• Виталий Кочетков
• Николай Мишин

Лабораторная информационная менеджмент-система отдела контроля качества

Процессы контроля качества сложны, разнообразны, состоят из множества этапов, на каждый из которых разработан и внедрен соответствующий регламентирующий документ. Для достижения эффективной работы отдела контроля качества, минимизации рисков необходима автоматизация сложных процессов, которая будет исключать возможность возникновения ошибки, снижать временные трудозатраты путем автоматизации процессов контроля качества, исключения процессов-атавизмов, дублирующих процессов и ручных операций с документами.

Целью проекта являлось внедрение лабораторной информационной менеджмент-системы (ЛИМС), позволяющей минимизировать риски при контроле качества, оптимизировать и повысить эффективность работы лабораторий отдела контроля качества. Внедрение в работу отдела контроля качества валидированной лабораторной информационной менеджмент-системы – класса прикладного программного обеспечения, которое осуществляет хранение и управление информацией, произведенной в процессе лабораторной деятельности. ЛИМС используются для управления лабораторными процессами, среди которых управление образцами и цепочкой хранения информации об образцах, фиксация проведения испытаний, ввод, проверка и просмотр результатов, управление приборами и оборудованием, ресурсами лаборатории и др.

До внедрения проекта в работу предприятия результаты анализа со стороны руководства тенденций и трендов сводились вручную, при поиске документов в архиве требовалось время. Также вручную велось фиксирование приготовления растворов, реактивов, питательных сред, учет работы оборудования. Весь учет ресурсов лаборатории осуществлялся также в ручном режиме и требовал значительных временных затрат.

При внедрении реализация проекта осуществлялась в несколько этапов, на каждом из которых внедрялся отдельный модуль – «Реактивы», «Оборудование», «Растворы», «Методики и спецификации». В результате внедрения модулей «Реактивы» и «Растворы» обеспечилась прослеживаемость использования растворов и реактивов в карточках и журналах без трудозатрат персонала на рукописный ввод информации, свелись к минимуму задержки производства из-за отсутствия необходимого ресурса за счет системы контроля и напоминаний, была осуществлена автоматическая инвентаризация в онлайн-режиме. В результате внедрения модуля «Оборудование» удалось отслеживать минимальные остатки, а уведомления с учетом минимального остатка, а также срока годности отправляются ответственным сотрудникам еженедельно либо по индивидуально настроенному графику. Также удалось исключить ошибки сотрудников лаборатории при ведении физических журналов учета, минимизировать простои из-за отсутствия нужного поверенного оборудования, проанализировать время использования оборудования на каждый препарат, чтобы уточнить затраты и оптимизировать бизнес-модель. По результатам внедрения модуля «Методики и спецификации» автоматизировался процесс проведения анализа пробы.

По итогу реализации проекта на 25% уменьшено рабочее время специалистов отдела контроля качества на создание и проверку заполняемых форм, на 30% уменьшено рабочее время сотрудников, ответственных за учет ресурсов и контроль обеспеченности ОКК. На 60% уменьшено рабочее время на статистическую обработку данных, на 90% уменьшено время на инвентаризацию. В целом внедрение ЛИМС в процессы ОКК значительно снижает риски в контроле качества – одной из значительных стадий производства, снижает затраты на процессы обеспечения за счет значительного ускорения передачи и обработки данных о проведенных аналитических испытаниях. Все это позволяет оптимизировать производственные процессы и, как следствие, ускорить выход лекарственных средств на российские и экспортные рынки, снизить риск дефектуры и обеспечить доступность лекарств для пациентов.

Команда проекта

• Павлова Татьяна – директор по качеству
• Уланова Мария – заместитель начальника ОКК
• Овсеенко Юлия – ведущий специалист ОКК
• Участники проекта: Матвеева Надежда, Роголева Наталья, Кадильникова Екатерина, Шахов Олег, Майданик Виктория, Мишина Елена, Клеменьтев Дмитрий, Бушуев Александр

Управленческие решения в области взаимодействия с поставщиками

Среди проектов, представленных на конкурс «GxP-Профи 2023», были работы из разных областей и процессов, протекающих на фармацевтическом предприятии. НПО «Микроген» (входит в холдинг «Нацимбио» Госкорпорации Ростех) представила проект по взаимодействию с поставщиками. Невысокая скорость взаимодействия между всеми сторонами, участвующими в коммуникациях, влечет за собой замедление процесса одобрения контрагентов со стороны обеспечения качества и, как следствие, замедление выполнения всего плана производства. В соответствии с требованиями GMP должны быть приняты меры для проверки того, что каждая поставка получена от утвержденных одобренных поставщиков. Своевременное выполнение плана производства готового продукта напрямую зависит от оперативной оценки и утверждения контрагентов.

Перед НПО «Микроген» стояла задача оптимизировать процесс сбора информации, оценки и одобрения поставщиков за счет ускорения и упрощения направления запроса, сокращения периода ожидания требуемой информации от поставщика, ускорения формирования отчетов об оценке и одобрении. Также было необходимо сформировать единое место хранения информации с возможностью доступа всех заинтересованных сторон с целью оперативной обработки.

Процесс оценки поставщиков начинается с подготовки анкеты для поставщика/производителя отделом обеспечения качества. До внедрения проекта подготовка анкеты занимала от 3 до 10 рабочих дней. Отправка анкеты в отдел закупок и от отдела закупок производителю/поставщику занимала от 3 до 5 рабочих дней. В срок получения обратной связи может занимать до 30 рабочих дней. После внедрения решения скорость от старта работы до получения результата сократилась до 3 дней.

Суть инновационного решения заключалась в разработке портала по работе с производителями/поставщиками. Портал включает в себя несколько отдельных заполняемых чек-листов: опросный лист производителя, опросный лист поставщика и опросный лист поставщика-производителя. Информация, содержащаяся в чек-листах, отражена по блокам, необходимым для последующей оценки контрагента и принятия оперативного решения о возможности его одобрения и внесения в перечень одобренных производителей/поставщиков.

По результатам реализации Портала для работы с производителями и поставщиками процесс существенно оптимизирован. Значительно ускорено получение требуемой для оценки производителя/поставщика информации от партнера. Сокращено время оценки и одобрения для ускорения закупки с целью обеспечения производства. Также в рамках проекта обеспечивается целостность, прослеживаемость, подлинность, своевременность и доступность данных.

Команда проекта

• Алла Михайлова – директор по качеству
• Анна Савина – заместитель начальника управления операциями качества
• Карина Похлебкина – начальник отдела валидации

Управление жизненным циклом компьютеризированных систем

В связи с расширением цифровизации процессов на фармацевтическом предприятии, необходимаорганизация управления компьютеризированными системами, которое позволит соблюдать GxP-требования, обеспечивать целостность данных.

Компьютеризированные системы применяются во всех системах на фармацевтическом предприятии: в инженерных системах, на производстве, в лабораторных системах контроля, в логистических системах, в системах упаковки и маркировки. Внедрение масштабного государственного проекта по маркировке лекарственных средств стало отправной точкой для расширения внедрения собственного подхода в области квалификации компьютеризированных систем.

Суть инновационного решения заключается в формировании единого подхода с целью унификации процесса и системного управления компьютеризированными системами. Применение подхода жизненного цикла, основанного на риск-ориентированной составляющей, позволяет интегрировать компьютеризированные системы в производственную и качественную среду, учитывая GxP-требования. Классификация компьютеризированных систем и оценка рисков системных требований определяет масштаб мероприятий по квалификации систем, позволяет сместить вектор внимания на наиболее критичные показатели. При этом эксплуатация компьютеризированных систем осуществляется с соблюдением целостности данных.

По итогам проекта была проведена оценка и квалификация для всех имеющихся 70 компьютеризированных систем, а внедрение новых КС сократилось от нескольких месяцев до нескольких недель. Повышена прослеживаемость действий в компьютеризированных системах, на 90% исключена вероятность несанкционированного доступа в КС. На 70% снижено количество ошибок и отклонений, связанных с целостностью данных.

Благодаря реализации проекта была достигнута цель по внедрению подхода, основанного на жизненном цикле компьютеризированных систем. Повышена степень соответствия регуляторным ожиданиям и надлежащим практикам. Повышена цифровизация процессов на предприятии, обеспечивающих целостность данных. Определены области потенциального совершенствование процессов, в которых задействованы компьютеризированные системы. У 60% компьютеризированных систем организован процесс автоматического резервного копирования, организовано 6 хранилищ для резервных копий и архивных данных КС. Также не маловажным моментом является повышение менталитета сотрудников компании в отношении значимости целостных данных.

Команда проекта

• Горбунова Светлана – директор по качеству
• Корнев Роман – руководитель направления по соблюдению стандартов ИТ и процедур
• Рыбачок Александр – руководитель группы квалификации
• Новоселова Елена – начальник отдела обеспечения качества
• Спиридонов Максим – ведущий инженер группы квалификации

От традиционной валидации к непрерывной верификации. Комплексный подход

При традиционном подходе к валидации приходится обрабатывать большой пул данных, получаемых из разных систем в разное время. При больших партиях производимой продукции при проведении валидности по трем сериям раз в 2-3 года информативность таких процессов становится низкой и не отвечает современным требованиям. Также возникает риск несвоевременности принятия решений в связи с большим количеством параллельных процессов и большого количества получаемых данных. В компании «Полисан» созрело понимание необходимости формирования знаний о продукте в более информативном формате. Ценность проекта, реализованного НТФФ «Полисан», заключается в комплексном подходе к данному вопросу.

Проект был реализован поэтапно. Сначала было определено, почему необходимы изменения. С внедрением непрерывной верификации компания получает более комплексную базу знаний по препарату, процессы на производстве отвечают новым требованиям регуляторики. Далее был проведен анализ того, как сейчас выстроены процессы на предприятии, после чего было определено, что необходимо сделать для реализации проекта. Была проведена оценка ресурсов, области охвата, пересмотрен RA, оценка CPP, CQA. Затем были внедрены изменения, а именно: сформированы формы сбора, оценки и хранения информации, компания перешла от 1 раза в 1-3 месяца на оценку ООТ и ООЕ в редиме реального времени в формате online, были разработаны соответствующие СОПы, внесены корректировки и проведен мониторинг рынка отечественного ПО. В итоге была проведена отработка на пилотном проекте, проведена оценка корректности и достаточности модели, ее соответствие регуляторным требованиям, инициирована заявка на измененеи в регдосье препарата и переход на CPV по препаратам с историей выпуска более 7-8 лет.

По итогам реализации проекта внедрена постоянная оценка статуса «валиден», ведется системная оценка в привязке к оценке валидности конкретного процесса. В части мониторинга производственной среды имеются точные критерии  для идентификации тренда и оценки немедленно, есть возможность своевременной актуализации стратегии контроля загрязнений. В части управления отклонениями, изменениями ведется статистики в привязке непосредственно к препарату, реализована возможность немедленной оценки валидности процесса, расширения проектного  поля. В целом оптимизированы работы по разработке современных методов оценки стабильности производственного процесса в связке не только с непосредственно производственными процессами, но и со всеми важными элементами фармацевтической системы качества. Создана платформа для постоянного формирования системы управления знаниями. Разработан подход к перспективному переходу к QbD на новых разработках.

Внедрение перехода от традиционной валидации к постоянной верификации возможно во всех фармацевтических компаниях, работающих по правилам GMP. Для внедрения данного решения необходимы ресурсы в виде команды специалистов, финансирование приобретения программных продуктов. Внедрение такого подхода во многих фармацевтических компаниях позволит сэкономить время и ресурсы на проведение традиционной валидации, даст толчок для разработки программных продуктов, повысит уровень доказательной базы качества.

Команда проекта

• Скорик Светлана – директор по качеству, стейкхолдер проекта: заказчик, разработчик, пользователь
• Кузьмина Елена – начальник отдела обеспечения качества, главный эксперт, комплексная «сшивка» информации
• Нечаева Галина – заместитель директора по качеству, руководство разработкой статистических форм

Валидация моделирования асептических процессов производства препаратов во флаконах различных форм выпуска в условиях одного производственного участка

В этом году география конкурса «GxP-Профи 2023» затронула Россию, Беларусь, Киргизию и Узбекистан, в финал конкурса наравне с российскими компаниями вышла компания из Беларуси. Иностранные коллеги представили проект по оптимизации и рациональному дизайну проведения валидации моделирования асептических процессов производства препаратов во флаконах различных форм выпуска (для парентерального и интраокулярного путей введения) в условиях одного производственного участка.

В соответствии с требованиями правил GMP валидация процессов, проводимых в асептических условиях, должна включать моделирование процесса с использованием питательной среды. При этом моделирование процесса должно наиболее точно имитировать серийный процесс асептического производства и включать в себя его последовательные критические стадии, а также проводиться, по крайней мере, дважды в год. Интерпретация и соблюдение данного требования зачастую ставят перед производителями фармацевтической продукции сложную задачу, так как наиболее точная имитация процесса получения продукции различных форм выпуска, произведенной в асептических условиях, может вызвать необходимость проведения нескольких валидаций APS/MFT в одном полугодии.

В настоящее время остается значимой и актуальной задача поиска рационального дизайна валидации моделирования процесса, позволяющего обоснованно считать охваченными все факторы, влияющие на асептическое производство разной фармацевтической продукции в условиях одного производственного участка, и иметь необходимую степень уверенности в валидности. Для решения данной задачи командой проекта было решено рассмотреть и охватить переменные факторы, которые влияют на асептическое производство фармацевтической продукции различных форм выпуска, предложить оригинальное решение и/или разработать подход для использования комбинации классических механизмов брекетинга, группирования, использования матричных схем. Также необходимо было обосновать концептуальные подходы и определить объемы валидационных испытаний, которые позволяют оптимизировать дизайн валидации моделирования (APS/MFT), снизить трудо-, энерго- и материалозатраты, при этом в достаточной степени имитировать серийный процесс асептического производства, не скомпрометировать валидность асептического процесса в целом.

Суть решения заключалась в комбинации технологий производства стерильных лиофилизированных препаратов и стерильных жидких препаратов во флаконах, чередовании идентичного оборудования в каждом полугодии, уменьшение загрузки камер лиофилизаторов без нарушения общего статистически достоверного количества, а также брекетинг при выборе типоразмеров флаконов для проведения APS/MFT.

В результате реализации проекта путем проведения валидационных испытаний APS/MFT по оптимизированному рациональному дизайну валидации был подтвержден нулевой уровень контаминации для участка по асептическому производству лиофилизированной и жидкой (нелиофилизированной) продукции. Были сокращены проведение валидационных испытаний с 8 APS/MFT в год до 2, сокращено использование флаконов 5 мл, пробок и колпачков на 44%, флаконов 100 мл, пробок и колпачков на 80%. Благодаря реализации проекта удалось снизить избыточные трудо-, энерго- и материалозатраты. При этом оптимизация и снижение затрат не скомпрометировали валидность асептического процесса и учли требования и принципы правил GMP.

Команда проекта

• Леонтий Михеев – руководитель проекта, заместитель начальника отдела обеспечения качества – руководитель группы по валидации процессов
• Луиза Клещенко – ведущий инженер группы по валидации процессов отдела обеспечения качества
• Анатолий Чеховский – ведущий инженер цеха по производству лекарственных препаратов в ампулах и флаконах