По данным ВОЗ, шизофренией страдают примерно 24 млн человек, или 1 из 300 человек (0,32%) во всем мире. Среди взрослого населения этот показатель составляет 1 на 222 человека (0,45%). Шизофрения далеко не самое распространенное заболевание среди психических расстройств, однако подавляющее большинство людей не получают надлежащей психиатрической помощи. При этом около 50% пациентов, находящихся в психиатрических больницах, имеют диагноз «шизофрения».
Библейская болезнь
Симптомы, характерные для шизофрении, описывались еще в древних источниках. К примеру, в «Книге сердец» (часть древнеегипетского папируса Эберса, около 1550 до н. э.) есть описание болезни, похожей на шизофрению. Изучение древних греческих и римских источников говорит о том, что, вероятно, в обществе того времени были осведомлены о психических расстройствах, но не встречаются описания, которые подходили бы под сегодняшние критерии шизофрении. Как правило, лечение заболевания заключалось в чтении молитв и в терапии травяными настоями. Но уже в Средние века психические расстройства часто рассматривались как результат одержимости демонами. Вместо лечения пациенты подвергались пыткам, экзорцизму и в конечном итоге публичной казни. Со временем появились более гуманные подходы к психическим заболеваниям в целом. Так, французский врач Филипп Пинель и британский врач Уильям Тьюк стали пионерами ненасильственного лечения, что было большим прорывом для медицины эпохи Просвещения. В конце XIX века немецкий психиатр Эмиль Крепелин создал классификации психических расстройств. Именно он выделил «раннее слабоумие» (dementia praecox), которое впоследствии Карл Ясперс и Юджин Блейлер переименовали в шизофрению (1908 год).
В начале XX века лечение шизофрении сводилось к длительному пребыванию в психиатрических учреждениях. Методы лечения включали механическую фиксацию, изоляцию и ранние формы психотерапии. В 1930-1940-х шизофрению, как и другие психические заболевания, лечили с помощью хирургических операций, например лейкотомии и лоботомии, а также проводили электросудорожную терапию. Эти методы имели слабо выраженный эффект и сопровождались значительными рисками для пациентов. К числу пострадавших от данной формы терапии относится и Розмари Кеннеди, младшая сестра 35-го президента США Джона Кеннеди, которая в возрасте 23 лет по настоянию отца перенесла префронтальную лоботомию для лечения «слабоумия», после которой ее ментальные возможности снизились до уровня двухлетнего ребенка.
В 1950-е годы с открытием хлорпромазина ‒ первого типичного антипсихотика ‒ произошел прорыв в лечении шизофрении. Это положило начало эре психофармакологии и революционизировало лечение шизофрении, снизив потребность в долгосрочной госпитализации.
В 1990-е годы были разработаны атипичные антипсихотики, такие как клозапин, рисперидон и оланзапин. Эти препараты имели более благоприятный профиль побочных эффектов и были эффективны как для позитивных, так и для негативных симптомов. В настоящее время лечение шизофрении в основном осуществляется с помощью нейролептиков, воздействующих на два нейромедиатора: дофамин и серотонин. Однако существующие методы оказываются недостаточно эффективными, а рынок перенасыщен множеством устаревших дженериков.
Самые ожидаемые лекарства
К первому кварталу 2024 года известно о более 70 клинических исследованиях различных препаратов от шизофрении. Так, список самых ожидаемых лекарств 2024 года возглавил препарат KarXT производства компании Karuna Therapeutics и Bristol-Myers Squibb. Это потенциальный блокбастер в сфере лечения психиатрических расстройств, который разделит рынок на до и после. Препарат представляет собой исследуемую пероральную комбинацию двух препаратов с фиксированной дозой ксаномелина (Xanomeline) и троспия (Trospium chloride). Он проходит третью фазу клинических испытаний. Ожидается, что американский регулятор утвердит KarXT 26 сентября 2024 года, а его патентный срок составит не менее шести лет.
В марте 2024-го немецкая Boehringer Ingelheim заключила соглашение с биофармацевтической Sosei Heptares, предметом которого является разработка препаратов нового класса для лечения всех типов шизофрении. Партнеры договорились о выводе на рынок ряда лекарств, которые позволят подавлять как «позитивные» (психоз, бред, галлюцинации), так и «негативные» (социальная замкнутость и апатия) когнитивные симптомы, связанные с шизофренией. Но препараты компании еще не представили.
В конце 2023 года Neumora Therapeutics объявила о начале первой фазы клинического исследования своего инновационного препарата от шизофрении ‒ NMRA-266. Лекарство представляет собой исследуемый положительный аллостерический модулятор подтипа мускариновых рецепторов М4. В то время как современные антипсихотики, одобренные для лечения шизофрении, действуют главным образом путем блокирования дофаминовых рецепторов D2, все больше данных подтверждают правильность подхода, нацеленного на мускариновый рецептор М4, чтобы вызвать антипсихотические эффекты без нежелательных проявлений, свойственных антипсихотикам первого и второго поколения.
Но на данный момент из-за серьезного побочного эффекта, зафиксированного в апреле 2024-го, FDA остановило КИ препарата. В компании сообщили, что «сотрудничают с FDA, чтобы оценить возможность разрешения проблемы».
Топ-5 менее известных, но перспективных лекарств
- Японская компания Otsuka Pharmaceutical разрабатывает Ulotaront (SEP-363856), один из первых представителей нового класса соединений, активно воздействующих на центральную нервную систему. ЛП является агонистом следовых аминоассоциированных рецепторов 1 (TAAR1), а также рецепторов серотонина 5-HT1A. TAAR1 представляет собой связанный с G-белком рецептор, экспрессирующийся в моноаминергических областях коры, лимбической системы и среднего мозга, которые модулируют дофаминергическую, серотонинергическую и глутаматергическую активность. В отличие от антипсихотиков первого и второго поколения эффективность Ulotaront не опосредована блокадой D2- или 5-НТ2А-рецепторов. Препарат продемонстрировал положительные эффекты на моделях грызунов, испытывающих эндофенотипы шизофрении. Открытое расширенное исследование для оценки безопасности и переносимости SEP-363856 сейчас проводится на пациентах с шизофренией. В настоящее время препарат находится на третьей стадии разработки.
- Avanir Pharmaceuticals занимается разработкой препарата Deudextromethorphan (AVP 786). Он представляет собой комбинированный продукт дейтерийсодержащего аналога декстрометорфана и сверхнизкой дозы хинидина, который разрабатывается компанией Avanir Pharmaceuticals (дочерней компанией Otsuka Pharmaceutical) по лицензии Concert Pharmaceuticals для лечения психиатрических и неврологических заболеваний. В настоящее время он находится на второй-третьей стадии разработки для лечения шизофрении.
- Еще одна японская компания, Takeda, возлагает большие надежды на свой разрабатываемый препарат Luvadaxistat. Он является потенциальным первым в своем классе исследуемым пероральным селективным ингибитором с высоким сродством связывания с оксидазой D-аминокислот (DAAO). Он нацелен на глутамат, богатый нейромедиатор в мозге. При шизофрении гипофункция рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) на интернейронах PV+ гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) приводит к растормаживанию глутаматных нейронов коры или гиппокампа, влияющих на пирамидные нейроны. Корковые нарушения объясняют негативные/когнитивные симптомы шизофрении, в то время как нижележащее подкорковое высвобождение дофамина проявляется как позитивные симптомы расстройства. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование второй фазы продолжается.
- Американская компания Cyclerion Therapeutics занимается разработкой первого стимулятора рГЦ – CY6463, который проникает в центральную нервную систему. Он разработан в качестве симптоматической и потенциально модифицирующей заболевание терапии серьезных заболеваний ЦНС. Сигнальный путь оксида азота (NO)-растворимая гуанилатциклаза (sGC)-циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) является фундаментальным механизмом, который контролирует ключевые аспекты физиологии во всем организме. В феврале 2024 года стало известно, что Cyclerion Therapeutics инициировала двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с несколькими возрастающими дозами для оценки безопасности и фармакокинетики CY6463 у участников со стабильной шизофренией.
- Развивающаяся швейцарская компания Addex Therapeutics вполне может составить конкуренцию фармгигантам в производстве лекарств от шизофрении. PAM M4 ‒ новое пероральное средство лечения шизофрении и других психозов. Оно представляет собой новый терапевтический подход к лечению шизофрении, основанный на непрямой модуляции дофаминергической нейротрансмиссии. Терапевтическая полезность воздействия на мускариновые рецепторы ацетилхолина при шизофрении была продемонстрирована в клинике с использованием неселективного агониста M1/M4, ксаномелина, который уменьшал положительные и отрицательные симптомы и облегчал когнитивные нарушения у пациентов с шизофренией. Однако в настоящее время препарат находится на доклинической стадии для лечения шизофрении.
Несколько фактов о заболевании
Шизофрения ‒ сложное многофакторное заболевание, которое развивается в результате взаимодействия генетической предрасположенности и ряда экологических факторов. Несмотря на значительные достижения в понимании нейробиологических основ шизофрении, механизмы ее возникновения остаются предметом активных исследований. Но есть надежда, что уже в ближайшее время появится эффективное лекарство, так как продолжаются исследования препаратов, основанных на инновационных методах и новых результатах научных исследований.
- Шизофрения имеет огромные человеческие и экономические последствия. Она сокращает ожидаемую продолжительность жизни на 20 и 28 лет.
- Почти 40% больных шизофренией умирают от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, которые, как считается, все чаще связаны с этим заболеванием.
- В 2016 году шизофрения была признана 12-м по охвату инвалидизирующим заболеванием.
- Примерно 75% людей, страдающих шизофренией, имеют постоянную инвалидность с рецидивами.
- Большинство людей, страдающих шизофренией, живут самостоятельно, при поддержке общества.
- Около 85% являются безработными.