Профилактика и лечение заболеваний в настоящее время невозможны без лекарственной фармакотерапии. В то же время часть медицинского сообщества зачастую не так подробно представляет путь разработки и внедрения в лечебную практику лекарственных препаратов, а также регуляторные особенности их обращения.
Сегодня потенциал для создания новых лекарственных средств высок как никогда. Это касается как разработки и синтеза новых молекул, так и мишеней в организме человека. Потенциально может быть синтезировано 1060 низкомолекулярных соединений. Однако следует констатировать, что процент неудач при выборе молекулы в качестве потенциального лекарственного средства достаточно велик. Вероятность успеха составляет всего 13,8%, а, по имеющимся прогнозам, только около 4% из исследуемых биологически активных молекул достигнут стадии регистрации. При этом разработка и регистрация ЛП достигает значительных сумм (до $2 млрд и более) и может длиться более 10 лет.
По состоянию на весну прошлого года, по имеющимся в открытых источниках данным, в мире на различных этапах разработки находилось более 21 тысячи потенциальных ЛП. Из них свыше 11 тысяч объектов проходили доклинический этап разработки исследования, для более 6000 препаратов-кандидатов проводились клинические исследования первой и второй фазы, более 1200 продуктов были доведены до третьей фазы КИ, на предрегистрационной стадии находилось 260, а в процессе регистрации 140 продуктов. Наибольшей «популярностью» пользуются разработки в сфере онкологии, онкогематологии и неврологии.
Жизненный цикл любого лекарственного препарата начинается с проведения доклинических исследований биологически активной молекулы. Известно, что нет абсолютно безопасных ЛП и чем они эффективнее, тем с большей вероятностью можно ожидать побочных эффектов от их применения. Доклинические исследования и последующие клинические исследования позволяют оценить соотношение польза/риск для каждого нового препарата, но в связи с ограниченным временем наблюдения и выборкой пациентов в клинических исследованиях при дальнейшем применении могут выявляться новые свойства препаратов, как с положительным эффектом, так и с ранее не выявленными побочными реакциями, которые могут приводить к отзыву препаратов из обращения. Поэтому хочу подчеркнуть значимость пострегистрационного мониторинга, в котором практикующие врачи должны играть ведущую роль и быть самыми активными участниками системы фармаконадзора. В настоящее время в Росздравнадзоре создана информационная система, которая принимает сообщения о непредвиденных нежелательных реакциях от всех участников обращения ЛП.
Важным этапом создания лекарственного препарата является и фармацевтическая разработка. При ней устанавливаются требования к качеству ЛП в определенной лекарственной форме, которые должны гарантировать стандартность выпускаемой продукции, функциональность лекарственной формы и включать показатели качества с определенным диапазоном норм для обеспечения эффективного и безопасного применения лекарства (например, контроль примесей, в том числе генотоксичных, определение содержания действующих веществ, консервантов, антиоксидантов).
Если же в результате доклинических исследований доказана безопасность и эффективность, разработчики лекарственного препарата могут приступать к клиническим исследованиям. Но стоит помнить, что для начала их проведения требуется получение разрешения. Этот процесс состоит из двух этапов – экспертиза документов на проведение клинического исследования, которую осуществляет наше научное учреждение, и этическая экспертиза. Эти две процедуры являются независимыми.
При проведении экспертизы клинических исследований к исследователям предъявляются требования по доклиническому изучению эффективности и безопасности, требования соответствующих клинических областей, биостатистики и нормативных актов. По завершении процедуры рассмотрения документов советом по этике и нашей экспертной организацией выдается разрешение Минздрава на проведение одной из установленных фаз клинических исследований.
Сегодня КИ в России проводят более 800 клинических баз. Стандартный формат клинических исследований включает три фазы. В рамках законодательства Евразийского экономического союза появились возможности замены клинических исследований на исследования in vitro, так называемый биовейвер по биофармацевтической системе, по лекарственной форме (например, растворы) и для дополнительных дозировок. Хотелось бы подчеркнуть, что все этапы разработки, доклинических и клинических исследований, производства, дистрибуции, мониторинга безопасности препаратов должны проводиться в соответствии с требованиями надлежащих практик GMP, GCP, GLP, GDP. Они обязательны для исполнения. Также стоит помнить, что система регулирующих документов создана и в рамках ЕАЭС.
Завершающим этапом после проведения клинических исследований является процедура регистрации лекарственного препарата. Начиная с 1 января 2023 года регистрация лекарственного препарата осуществляется по правилам ЕАЭС (за редким исключением). Регистрации лекарственного препарата предшествует экспертиза, которая включает в себя как документарную экспертизу и изучение материалов, представленных в досье на лекарственный препарат, так и лабораторную экспертизу с использованием инструментальных методов испытаний образцов лекарственных препаратов. Данные виды экспертиз осуществляет единственная в нашей стране организация ‒ Научный центр экспертизы средств медицинского применения.
Регуляторная процедура, проводимая в Российской Федерации по праву ЕАЭС, применима ко всем регистрационным процедурам, которые включают первичную регистрацию, внесение изменений в регистрационное досье, а также приведение регистрационных досье уже ранее зарегистрированных лекарственных препаратов в соответствие с союзными требованиями.
В рамках союзных процедур заявитель может выбрать одно государство, называемое референтным, и подать туда документы на экспертизу эффективности, безопасности и качества лекарственного препарата. Подавляющее большинство заявителей в качестве референтного государства выбирает Российскую Федерацию.
Следует отметить, что с 1 января 2025 года регистрация лекарственных препаратов как регуляторная процедура будет осуществляться полностью в электронном виде, включая подачу регистрационного досье. А 1 января 2026 года для заявителей начнется новый этап. С этой даты будет запрещено обращение лекарственных препаратов, регистрационные документы которых не приведены в соответствие с требованием Союза.
Для облегчения и ускорения вывода на рынок отдельных видов препаратов, которые считаются инновационными, правилами установлены процедуры условной и ускоренной регистрации, а также с применением при регистрации особых мер.
Ускоренная регистрация может быть предусмотрена, например, для орфанных лекарственных препаратов, а также для препаратов, представляющих особую значимость для здоровья населения. Но ускоренная регистрация не означает снижение качества, эффективности и безопасности лекарственных препаратов. Кроме того, нормативные правовые акты ЕАЭС содержат облегченные требования при регистрации лекарственных препаратов с хорошо изученным медицинским применением.
Сегодня в России производство лекарственных средств осуществляют более 550 промышленных предприятий. Российскими производителями обеспечивается более 70% лекарственных препаратов, поступающих в обращение. Наша промышленность представлена как предприятиями, выпускающими преимущественно воспроизведенные лекарственные препараты – дженерики, так и препараты последнего поколения и инновационные препараты. И необходимо отметить, что за последние годы произошел существенный прорыв в производстве российских инновационных препаратов, включая моноклональные антитела для лечения опухолевых заболеваний, вакцины на современных платформах и противовирусные препараты. По некоторым оценкам, вклад инновационных препаратов в увеличение продолжительности жизни в целом составляет до 35%, а в таких подгруппах, как ВИЧ-инфекция, онкология и кардиология, 75, 60 и 50% соответственно. Понимание ценности инновационных лекарственных средств находит свое отражение и в особом подходе к их регистрации, о котором я говорила выше.
Завершающим этапом появления лекарственного препарата на фармацевтическом рынке является прохождение процедуры его ввода в гражданский оборот. В целом система по выпуску в гражданский оборот носит уведомительный характер. Производители и импортеры предоставляют данные в информационную систему Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения. Она служит ориентиром, какие препараты поступают в обращение. Кроме того, эта база является основой для определения лекарственных препаратов в целях выборочного контроля качества лекарственных средств, который также осуществляется Росздравнадзором.
В то же время первые три серии производимого или ввозимого лекарственного препарата до поступления в гражданский оборот проходят контроль качества в федеральных государственных учреждениях, подведомственных Минздраву России или Росздравнадзору. Кроме того, для производителей и импортеров существует требование предоставления на контроль качества по одной серии лекарственного препарата, вводимого в обращение в течение года с учетом дозировок и формы выпуска. Для иммунобиологических лекарственных препаратов, к которым относятся вакцины, анатоксины, токсины, сыворотки, иммуноглобулины и аллергены, порядок существенно иной и заключается в контроле качества каждой серии вводимого в гражданский оборот иммунобиологического препарата. Этот порядок гарантирует безопасность и эффективность этих препаратов, в первую очередь вакцин.
Следует также отметить, что лекарственные препараты, поступающие в обращение, связаны единой цифровой системой, позволяющей контролировать движение каждой упаковки лекарственного препарата от производителя или импортера до конечного потребителя, ‒ это так называемая система мониторинга движения лекарственных препаратов (МДЛП). Маркировка с использованием QR-кода позволяет не только отследить перемещение каждой упаковки препарата по цепочке поставок, но также оценить обеспеченность конкретным лекарственным препаратом в регионе.
Для медицинского сообщества важно активно участвовать в жизни лекарственного препарата на разных этапах ‒ от проведения доклинических и клинических исследований, через систему мониторинга безопасности препарата в дорегистрационный и послерегистрационный период и своевременное внесение изменений в статус препарата при его применении.