FDA за последние годы все чаще налагает запрет на клинические испытания на разных стадиях, особенно для онкологических препаратов. Причины агентство, как правило, не раскрывает, но даже если запрет снимают и испытания возобновляются, такая мера часто оказывается губительной и для компании, и для препарата.
В октябре 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) после смерти пациента приостановило клинические исследования нового лекарства от лимфомы. Спустя несколько месяцев, в декабре, FDA по той же причине временно приостановило испытания препарата для лечения немелкоклеточного рака легких. А в феврале 2024 года FDA приостановило все исследования по оценке таргетной терапии для пациентов с острым миелоидным лейкозом после того, как выяснилось, что получавшие препарат столкнулись с высоким риском смерти.
Похоже, такая мера, как клинический запрет, становится популярной, особенно в онкологии, пишет Medscape. Причины таких запретов могут быть разными, но в основе решений лежат соображения безопасности пациентов.
Найти отдельные примеры запрета КИ в онкологии легко, а вот исчерпывающих данных о том, когда и почему FDA предприняло такие действия, увеличивается ли их число и как задержки могут повлиять на разработку конкретного препарата, нет. Основная причина нехватки информации в том, что большая часть процесса проходит за закрытыми дверями. Ни FDA, ни частные компании и исследователи не обязаны сообщать о запретах и приостановках. Только публичные компании обычно сообщают о запретах и их отмене в рамках обязательств перед акционерами, но часто доступа к этим данным у широкой аудитории нет.
Запрет FDA может наложить даже до начала исследования, после проверки заявки компании на новый препарат, остановив набор пациентов или потребовав, чтобы пациенты прекратили прием терапии.
У агентства есть 30 дней, чтобы объяснить производителю причины запрета. Основные причины приостановки исследования первой фазы: FDA считает, что пациенты подвергнутся необоснованному и значительному риску заболевания или травмы, исследователи не имеют достаточной квалификации, или заявка не содержит достаточной информации для оценки рисков. Исследования второй или третьей фазы могут быть приостановлены по тем же причинам, а также если FDA сочтет протокол несовершенным.
Агентство также может приостановить участие в исследовании, если окажется, что исследование не контролируется должным образом или если другой исследуемый или уже одобренный препарат имеет качественный баланс риска и пользы.
Запреты могут затронуть и препараты, находящиеся на более поздних стадиях испытаний. В феврале компания Gilead объявила о прекращении третьей фазы исследования магролимаба при остром миелолейкозе и о том, что FDA приостановило все исследования магролимаба при миелодиспластическом синдроме и остром миелолейкозе. Данные исследования показали, что комбинированная терапия магролимабом не была эффективной и у пациентов был повышен риск смерти. Данные других исследований магролимаба также показали повышенный риск смерти, что побудило компанию Gilead заявить, что она не будет продолжать разработку магролимаба.
В январе 2023 года The Wall Street Journal проанализировал данные о запретах КИ и обнаружил, что FDA в 2022 году наложило 747 запретов по сравнению со средним показателем 664 в год с 2017 по 2021 год и 557 в год с 2011 по 2016 год. В целом, подсчитала газета, количество запретов КИ с 2014 по 2021 год увеличилось на 66%, а количество заявок на КИ за это время выросло только на 43%.
В 2020 году анализ заявок на новые препараты для лечения онкологических заболеваний, поданных с 2014 по 2017 год, проведенный самим FDA, показал, что из 956 КИ было приостановлено 75. Казалось бы, немного.
Данные 2023 года показывают, что если в 2013 году было 1800 продолжающихся или завершенных исследований клеточной и генной терапии в онкологии и других областях, то десятилетие спустя это число почти утроилось и превысило 5000 исследований, зарегистрированных в Национальных институтах здравоохранения.
При этом с января 2020 года по декабрь 2022 года было выявлено только 33 запрета, наложенных на CAR-Т-клеточную терапию, генную терапию на основе лентивирусных и аденовирус-ассоциированных векторов. Запреты охватывали в основном исследования в онкологии и касались ряда типов рака, включая миелому, рак простаты и колоректальный рак. 80% этих 33 запретов были сняты. В среднем запрет длился 6,2 месяца, хотя некоторые превышали 19 месяцев. Большинство из них были связаны со смертью пациента или нежелательными явлениями, возникшими в ходе раннего исследования.
Так что, учитывая количество новых исследований и растущую сложность методов лечения, можно предположить, что в онкологии число таких «отложенных» исследований растет.
Казалось бы, такие запреты идут на пользу пациентам, но задержки, связанные с запретами FDA, могут иметь серьезные последствия для компаний и пациентов.
Например, они могут привести к падению курса акций небольшой компании, отмечает WSJ. Они проанализировали динамику и отметили, что стоимость акций компаний падала после введения запрета и продолжала снижаться и после отмены запрета, как правило, не возвращаясь к уровням до его введения. В свою очередь, это приводит к нехватке средств на разработку других препаратов компании «и, возможно, может помешать некоторым жизненно важным методам лечения добраться до нуждающихся пациентов», добавляют авторы.
Запреты «могут подорвать доверие инвесторов, пациентов и медицинского сообщества даже после того, как запрет будет снят и препарат одобрен.
В 2017 году бывший заместитель комиссара FDA Джошуа Шарфштейн, доктор медицинских наук, и его коллеги опубликовали предложение по обеспечению прозрачности, в котором среди прочего содержался призыв к агентству раскрывать информацию о клинических запретах и публиковать объяснение причин в течение 10 дней. Публичное раскрытие информации помогало бы пациентам и врачам понять потенциальные риски в исследованиях препаратов того же или родственного класса и помочь исследователям лучше оценить препятствия, которые могут повлиять на разработку альтернативных продуктов.
Тем не менее большая часть процесса и сейчас происходит «за закрытыми дверями».
Несмотря на опасения по поводу задержек, связанных с запретами, многие эксперты, даже из фармбизнеса, по-прежнему считают, что они являются важным аспектом надзора FDA. В конечном итоге они важны для предотвращения любых потенциально серьезных проблем до того, как препарат попадет на рынок и избавит от многих постмаркетинговых неприятностей.