В течение ближайших 5-10 лет может появиться новый класс мягких антидепрессантов, преимущество которых в практически полном отсутствии побочных эффектов. Об этом GxP News рассказал директор Института трансляционной биомедицины СПбГУ, научный руководитель Клиники высоких медицинских технологий им. Н. И. Пирогова СПбГУ Рауль Гайнетдинов. Применять такие препараты планируется в лечении пациентов с психическими и нейродегенеративными заболеваниями. О том, когда препарат может выйти на рынок и какие сложности стоят на пути его создания, – в интервью с ученым.
Революция в биологии
В этом году вы стали лауреатом национальной премии в области будущих технологий «Вызов» за открытие принципиально новых лекарственных подходов для терапии болезней мозга. А как начались ваши исследования?
Я всю жизнь занимаюсь исследованием дофамина. Это, как вы знаете, гормон удовольствия. Но не только: он также влияет на внимание и движение. Все наркотики повышают дофамин, поэтому вызывают эйфорию. Все ныне существующие антипсихотические средства блокируют D2-подтип дофаминового рецептора. Много дофамина – это эйфория, даже психоз. Мало дофамина – это болезнь Паркинсона, невозможность движения.
Моя диссертация была посвящена поиску новых антипсихотических средств: нейролептиков с минимальными побочными эффектами. И вот сейчас, спустя 30 лет изысканий, я наконец-то вплотную подошел к разработке лекарства, в основу которого лягут мои открытия.
Мой учитель, Кирилл Сергеевич Раевский, знаменитый фармаколог, лучший в стране ученый сферы дофамина, очень рано меня познакомил со всеми лидерами в этой области. В 1996 году я поехал в США постдоком, устроился в лучшую лабораторию в мире по дофаминам – Университет Дьюка. Я был классическим фармакологом, а там оказался среди фактически биохимиков, молекулярных биологов, которые открыли все рецепторы, сопряженные с G-белками (G-protein-coupled receptors, GPCRs).
Первооткрыватели этих рецепторов – Марк Карон и Роберт Лефковиц – стали моими учителями. В свое время они также открыли первый рецептор для адреналина. И уже тогда предположили, что в итоге рецепторов будет больше. И оказались правы. Сегодня их уже насчитывается 830: 4% генома человека – это рецепторы. И 30-40% имеющихся фармпрепаратов либо активируют эти рецепторы, либо блокируют.
И я, представьте, оказался в этой мощнейшей лаборатории в тот самый период, когда в биологии произошла революция – появились нокаутные животные. Это такие животные, у которых один ген «выключен». Мы были одними из первых, кто применил нокаутных животных в фармакологии. До нас это иммунологи делали, какие-то фундаментальные исследования проводились, а мы именно для фармакологии стали применять этих животных.
И вот в 2001 году вдруг был открыт новый класс рецепторов, так называемые рецепторы следовых аминов. Это метаболиты аминокислот, последняя группа биогенных аминов, которые на тот момент оставались неисследованными. Их можно назвать «двоюродными родственниками» дофамина и серотонина.
Тогда Боб и Марк предложили мне изучать эти новые рецепторы. Изначально некоторые компании были заинтересованы в разработке лекарства на основе этих исследований, выделяли гранты, но потом испугались, прекратили поддержку. Дело в том, что следовые амины потому и следовые, что их очень мало. И никто не понимал, могут ли они оказывать существенное влияние на физиологию и являются ли они решением для фармакологии.
Я же, используя нокаутных животных, показал, что функционирование мозга очень сильно меняется, когда убираешь этот рецептор. А значит, должно быть лекарство, которое воздействует на этот рецептор и помогает тем, у кого нарушена его функция.
Но вы не стали продолжать исследования в Америке, насколько мне известно?
Верно. Через семь лет я уехал в Италию с моей женой Татьяной Сотниковой, мы работали вместе с ней в США. Там мы открыли собственную лабораторию. В это время у Боба и Марка никто не смог продолжить вести эту тематику. Поэтому я забрал исследования полностью к себе в Италию. В то время существовало всего три-четыре лаборатории в мире, которые параллельно с нами проводили исследования на тему применения следовых аминов.
В тот момент в исследования включилась компания Hoffmann – La Roche. Они выделили мне грант на изучение рецептора TAAR1 (Trace Amine-Associated Receptor 1), наиболее, на наш взгляд, перспективного из имеющихся. Параллельно Hoffmann – La Roche проводили свои исследования, в итоге мы пришли к одним и тем же результатам, используя разные методы.
Это позволило им начать разработку антипсихотических лекарств – TAAR1-агонистов. Нам удалось доказать, что через TAAR1 ты меняешь свойства D2-подтипа дофаминовых рецепторов. При этом ты не активируешь и не блокируешь их, они буквально физически взаимодействуют, и ты, влияя на TAAR1, меняешь свойства D2. Таким образом, получился очень мягкий препарат, потому что не было побочных эффектов, связанных с блокадой D2-подтипа дофаминовых рецепторов. Принципиальное отличие этого лекарства именно в отсутствии побочек.
Потом в исследования включилась вторая компания – Sunovion, американо-японская. Теперь она уже, по-моему, свои права передала японской компании Otsuka («Оцука»). Сейчас у них уже третья стадия клинических испытаний идет.
А когда и почему вы вернулись в Россию?
Я всегда хотел вернуться в Россию. С первого дня, как приехал в Америку, я всем говорил, что уеду обратно. Но, к сожалению, возможности не было. В 2013 году появился Российский научный фонд, появилась возможность получать гранты. Я вернулся благодаря «Сколково», став там профессором. Но тогда там лабораторий не было, поэтому ее мы построили на базе Санкт-Петербургского университета. Позднее открылся Институт трансляционной биомедицины, где я стал директором. Также мы получили значительное число грантов.
Ведется ли разработка этого лекарства в России?
Конечно, мы разрабатываем. Но, к сожалению, не можем конкурировать с такими мощнейшими западными компаниями с миллиардами долларов бюджета. Поэтому наши разработки пока что на стадии доклинических исследований. У нас несколько аналогичных соединений, полностью синтезированных и исследованных в России. Их можно было бы развивать, но нужна поддержка. Даже имея президентский грант, а это 32 млн рублей, непросто выстоять против того же Hoffmann – La Roche с бюджетом в $300 млрд или Sunovion, у которых $4 млрд.
Меня сейчас поддерживает «Экселлена», это компания, которая занимается клиническими испытаниями. Но это все же маленькая компания. Хотя я им очень благодарен, для дальнейшей разработки нужны крупные игроки. А большие компании боятся вкладываться в то, чего сегодня еще нет даже на Западе. Намного легче поддержать производство дженерика, потому что на Западе этот препарат уже проверен и работает. А на разработку оригинального препарата нужен примерно миллиард рублей. У маленьких компаний таких инвестиций, конечно, нет. И это очень сильно тормозит процесс. Мы отстаем, давайте скажем так, лет на шесть-семь. Это сейчас наша главная проблема, но я надеюсь, что ситуация будет улучшаться.
Для лечения каких нозологий может применяться такой препарат?
Поскольку нет побочных эффектов (26 клинических испытаний проводили и проводят сейчас, и все они показывают, что нет серьезных побочных эффектов), применение может быть очень широким. Сейчас одновременно ведутся клинические испытания по влиянии на шизофрению, депрессию, тревожность и психоз при паркинсонизме. Пока что исследования ведутся в этих четырех направлениях. Но предполагается, что будет расширение. То, что мы получили, можно назвать галоперидолом без побочки. Поэтому расширение может быть в направлении наркомании и других аддикций. В частности, алкоголизм, никотиновая зависимость.
Но мы не говорим про излечение того же Паркинсона или Альцгеймера, к примеру?
Нет, это коррекция, конечно же. Я лично не думаю, что мы доберемся до лечения этих заболеваний. Но, по крайней мере, мы поможем людям.
Вот в чем проблема шизофрении? Вы же не можете постоянно человеку давать тяжелые таблетки. То есть в какой-то момент их отменяют. И приступы возобновляются. Если не надо будет отменять, если постоянный прием будет безопасен, то есть надежда небольшая, что можно изменить течение того же Альцгеймера.
Сейчас существует предположение, что если убрать два рецептора ‒ TAAR5 и TAAR2, то повышается количество дофаминовых нейронов и увеличивается взрослый нейрогенез. Если удастся это доказать, то получится «усилить» взрослый нейрогенез, то есть появление новых нейронов в течение жизни.
Животные, у которых мы убрали эти рецепторы, получали эффект как от антидепрессантов, при этом у них увеличилось количество новых нейронов. То есть если удастся найти блокаторы этих рецепторов, то мы получим новый антидепрессант, который положительно влияет на выработку нейронов. Тогда уже можно будет задуматься о лечении нейродегенеративных заболеваний. Возможно, это будет новый класс против нейродегенеративных лекарств ‒ против Паркинсона и Альцгеймера.