Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) до 26 сентября рассмотрит заявку от Bristol-Myers Squibb (BMS) на одобрение препарата KarXT – потенциально первого в своем классе антипсихотика. Если он будет одобрен, то станет первым за десятилетия лекарством для лечения шизофрении с новым механизмом.
KarXT разработан компанией Karuna Therapeutics, которую BMS выкупила несколько месяцев назад. Как сообщают Medscape Medical News, разработка может стать «переломным моментом» в лечении шизофрении на основании «впечатляющих» результатов испытаний фазы III. Основное достижение, которое отличает его от препаратов, применяемых сейчас, – отсутствие обременительных побочных эффектов.
Антипсихотики первого поколения, появившиеся в 1950-х годах, нацелены на постсинаптический рецептор дофамина 2 (D2). Хлорпромазин, первый из этого класса, был одобрен FDA в 1954 году. За этим последовала разработка многочисленных препаратов с тем же механизмом действия. Известно, что эти лекарства имеют существенные побочные эффекты, особенно неврологические, такие как паркинсонизм.
В 1989 году были представлены антипсихотики второго поколения, начиная с клозапина. Они по-прежнему нацелены на рецептор D2, но притом что имеют меньше неврологических побочных эффектов, влекут иные нежелательные эффекты у пациентов, такие как повышенный риск инфекции, увеличение веса, повышение уровня сахара в крови и липидов. Это часто приводит к смене лекарств и низкой приверженности лечению у больных.
«На сегодняшний день все антипсихотические препараты, одобренные для лечения шизофрении, имеют один и тот же фундаментальный механизм действия, который воздействует на дофаминовые и серотониновые рецепторы в мозге. Почти 60% пациентов испытывают частичный ответ на терапию или обременительные побочные эффекты, которые могут привести к прекращению терапии. Примерно 75% пациентов прекращают лечение в течение первых 18 месяцев, и многим не удается найти эффективную и/или переносимую терапию», – рассказал Medscape Medical News вице-президент BMS Кен Крамер.
Чем отличается KarXT? Это комбинированная формула ксаномелина – перорального агониста мускариновых холинергических рецепторов – и троспия хлорида – перорального антагониста панмускариновых рецепторов. Данные свидетельствуют о том, что мускариновая холинергическая система участвует в патофизиологии шизофрении.
«KarXT – это принципиально новый подход к лечению шизофрении, который работает путем избирательной активации мускариновых рецепторов M1 и M4 в областях мозга, связанных с симптомами шизофрении. Эта активность происходит без какой-либо блокады дофаминовых рецепторов», – подчеркнул Крамер.
Безопасность и эффективность KarXT оценивались в исследованиях фазы III EMERGENT-2 и EMERGENT-3 – оба исследования достигли своих первичных конечных точек. В EMERGENT-2 было включено 252 взрослых с шизофренией, у которых незадолго до этого наблюдалось ухудшение психотических симптомов, требующее госпитализации. Все были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения ксаномелина-троспия или плацебо после двухнедельного периода скрининга.
В конце периода лечения KarXT был связан со значительным снижением на 9,6 балла по подшкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) по сравнению с плацебо. Общие баллы PANSS снизились на 21,2 балла при приеме KarXT против 11,6 балла при приеме плацебо. Все вторичные конечные точки также были достигнуты, при этом активное лечение продемонстрировало статистически значимое снижение по сравнению с плацебо на 5-й неделе.
Среди побочных эффектов: запор (21%), диспепсия (19%), тошнота (19%), рвота (14%), головная боль (14%), гипертония (10%), головокружение (9%) и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (6%).
При этом долгосрочная эффективность и побочные эффекты при лечении KarXT на данный момент неясны. «Кроме того, краткосрочные испытания, по-видимому, предполагают, что KarXT более полезен при позитивных симптомах; клинически значимые преимущества KarXT при негативных симптомах и когнитивных нарушениях, которые являются двумя другими основными неудовлетворенными потребностями в лечении шизофрении, также неясны», – предупреждает Сяодуо Фань, профессор психиатрии в Медицинской школе Чан Массачусетского университета.