Окончание, начало здесь
Андрей Гой,
Григорий Костюк,
Роман Смишко
ОАО «Фармак»
4. Практика применения подходов по оценке и минимизации рисков перекрестной контаминации в случае совмещения производства
В рамках проекта создания или модернизации производства дженериковых ЛС, затрагиваемых «серыми списками» GMP пп. 3.6, 5.18, оценка совместимости продуктов может включать:
- Предварительную оценку рисков
- Формализованную оценку рисков и выработку превентивных мероприятий
- Проверку эффективности мероприятий по результатам их внедрения
Предварительная оценка рисков проводится при формировании задания на проектирование нового производства или реконструкцию существующего. Условием ее проведения является консолидация следующей актуальной информации:
1. Назначение, расположение и масштаб производства.
2. Маркетинговый обзор:
- препараты сравнения,
- ожидаемые объемы продаж,
- размеры серий,
- заявляемые рынки сбыта,
- регуляторные ограничения.
3. Фармакологические, токсикологические и физиологические проявления действующих или вспомогательных веществ с выраженным вредным эффектом и, где уместно, продуктов распада:
- терапевтические дозы,
- биодоступность в зависимости от способа введения,
- органы и мишени,
- показания и противопоказания к медицинскому применению,
- характер побочных реакций организма; острое/хроническое течение,
- обратимость воздействия,
- индивидуальная непереносимость; гиперчувствительность, сенсибилизация,
- сведения о токсичности,
- мутагенность/тератогенность/карциногенность,
- репродуктивная токсикология.
Накопление подобного массива данных позволит оценить для перечисленных субъектов перекрестной контаминации степень опасности их непреднамеренного приема.
4. Фармацевтические характеристики продукта – объекта перекрестной контаминации:
- способ введения,
- терапевтические дозы – суточный прием,
- состояние больного и длительность курса лечения,
- популяционные группы (пол, возраст, фармакогенетика и т.д.).
5. Физические и технологические атрибуты действующих, агрессивных вспомогательных веществ, полупродуктов и готовой продукции:
- внешний вид,
- агрегатное состояние,
- концентрация,
- плотность,
- растворимость,
- смачиваемость, когезионные и электростатические свойства,
- устойчивость молекулы к разрушению,
- размер кристаллов/частиц,
- диспергируемость,
- текучесть,
- поставляемая тара.
6. Особенности процесса/операций:
- пылеобразование,
- экспозиция (закрытый либо открытый процесс),
- масштаб, продолжительность и периодичность операции/экспозиции,
- потребление/выделение энергии,
- температура/давление,
- рутинная/нестандартная ситуация,
- зависимость от мастерства и квалификации оператора,
- способ трансфера между стадиями,
- межоперационный контроль.
7. Что является:
- предметом – пыль, газы, частицы, испарения, брызги, организмы…
- …и носителем перекрестной контаминации – перепутывание с чужеродным продуктом, остатки на контактирующих поверхностях, механический перенос, воздушное попадание.
8. И, наконец, насколько чистым должно быть производство для перехода на следующий препарат, а точнее – какое количество оставшегося после удаления вещества, переместившись в серию последующего продукта, все еще будет признаваться безопасным для невольного конечного потребителя.
Меру такого максимально допускаемого переноса MAC [Maximum Allowable Carryover] определят с одной стороны фармакологическое, токсикологическое и физиологическое действие кросс-контаминанта, а с другой – размер серии, суточный прием, способ введения, продолжительность лечения и целевой профиль пациентов гипотетически контаминированного препарата.
- Фармакологический критерий – основан на разовой терапевтической дозе TD [Therapeutic Dose] с учетом фактора безопасности от 100 до 100 000, уменьшающего ее до значения, при котором она наверняка перестает быть фармакологически активной.
- Токсикологический критерий – исходит из того, чтобы нечаянный реципиент не получил кросс-контаминанта в количестве более чем ADI [Acceptable Daily Intake – допустимая суточная доза для приема внутрь]. Такое максимально безопасное количество определяется на основании NOAEL [No Observed Adverse Effect Level – подпороговой величины, характеризующей отсутствие наблюдаемого отрицательного воздействия у подопытного млекопитающего] с учетом соответствующего понижающего фактора неопределенности, компенсирующего внутривидовую и межвидовую вариабельность. В свою очередь, NOAEL выводится из результатов токсикологических исследований на лабораторных животных.
- Физиологический критерий – основан на потенциальных физиологических реакциях организма, их тяжести и частоте по отношению к известным или предполагаемым количествам контаминанта. Диапазон последствий, учитываемых для оценки данного критерия, весьма широк. Незначительное физиологическое воздействие может проявиться субъективным ощущением легкого постороннего аромата в случае перекрестного загрязнения сильно пахнущими компонентами предыдущего продукта. Но физиологическим ответом может быть и анафилактический шок с летальным исходом при введении следовых количеств вещества, на которое развита сверхчувствительность у существенной группы пациентов.
В отличие от первых двух критериев, для последнего довольно сложно установить однозначные пределы. В некоторых случаях «на помощь» готовы прийти отдельные пособия по GMP, не допускающие контаминацию медикаментов «аллергизирующими ингредиентами» в количестве «выше предела обнаружения наиболее чувствительного из имеющихся аналитических методов».
Проблема отнесения тех или иных веществ к подобным «аллергизирующим субстанциям» уже была рассмотрена в 1-й части настоящей статьи. Здесь отметим лишь, что открытие новых классов высокоактивных веществ, изобретение технических средств для их безопасного производства, юность иммунологии как науки и истощенность иммунной системы постиндустриального Homo sapience – все это не дает надежды на скорое завершение дискуссии по этому поводу между регуляторами, учеными и промышленниками.
Это значит, что риски и последствия принятого решения о совмещении либо разделении и далее будет нести фармпроизводитель. Поэтому, взвесив все рассмотренные обстоятельства, и выбрав из трех наиболее жесткий критерий максимально допустимого переноса кросс-контаминантов с учетом их химических, физических и технологических особенностей, а также «наихудшего» по совокупности показателей препарата-реципиента, мы увидим, в конечном счете, каков порядок наиболее строгой величины MAC:
- Величина, которая покажет меру остаточного риска, считающегося приемлемым для конкретной номенклатуры конкретного производства.
- Величина, удерживая которую в предписанных границах, возможно рассматривать кросс-контаминант лишь как одну из нежелательных (но неизбежных) микропримесей, не требующих квалификации.
- Величина, превысив которую производитель не сможет гарантировать ни безопасности пациента, ни качества продукта, ни соблюдения регуляторных требований.
Врага надо знать в лицо. В нашем случае «лицом врага» может быть стакан, крупица либо песчинка МАС «вражеского» вещества с присущими ему физико-химическими свойствами и прогнозируемыми условиями возникновения и миграции в процессе производства.
Для МАС, измеряемого парой сотен грамм, четко прописанный визуальный контроль остатков будет практичнее любого аналитического метода. Для МАС, выражаемого количеством типографской краски в точке этого предложения, чрезмерные временные, людские или материальные ресурсы, требуемые для достижения и аналитического контроля целевого критерия чистоты в отобранном образце, могут стать решающим фактором отказа от объединения различных групп продуктов на одном производстве.
Сведение вышеперечисленной информации в единый массив, насыщенный конкретными цифрами и показателями, – это не просто база данных, но информационная ткань, из которой затем будет пошит как концептуальный проект, так и официальный отчет об оценке рисков. А пока предварительная и неформальная оценка совместимости номенклатуры препаратов и мер, направленных на удержание кросс-контаминации под контролем, предоставит возможность отбора наиболее перспективной модели организации производства.
Такая раздельная или совместная модель, положенная в основу проектирования, далее предопределит принципиальные технические решения, позволит оценить осуществимость проекта в рассматриваемой конфигурации и прикинуть его окупаемость.
Формализованная оценка рисков. Хотя надлежащий инжиниринг производства безусловно оказывает определяющее влияние на снижение рисков перекрестной контаминации, для высокоактивных веществ действенный контроль возможен только совместными техническими и организационными решениями.
Несовершенство инженерных аспектов может быть скомпенсировано организационными мерами, а слабость административного контроля должна быть уравновешена надежными техническими средствами.
Поэтому для того, чтобы формализованная оценка рисков перекрестного загрязнения на совместном производстве соотносилась с глубиной проблематики, в ее основе должны лежать не только исходные данные и базовый проект, но также и концепт рабочих процедур, направленных на снижение угрозы кросс-контаминации. Последнее особенно важно в случае нетривиальной компоновки продуктов для локальных мультидженериковых компаний, контрактных производителей, опытно-промышленных участков.
Исходные знания о продукте и понимание процесса, декомпозиция технологических и вспомогательных операций в контексте планировочных решений и предполагаемого набора оборудования позволят идентифицировать наиболее вероятные источники, носители, пути и условия миграции потенциальных кросс-контаминантов, а также выработать релевантные мероприятия по минимизации указанных факторов.
Перепутывание/перемешивание/подмена очевидно является кульминацией перекрестной контаминации и важнейшей причиной отзывов, порождающей наиболее трагичные последствия.
Нулевая величина риска возникновения перекрестной контаминации не является научно обоснованной, практически достижимой, да и в принципе необходимой. В то же время фармпроизводитель должен предпринять все мыслимые меры, чтобы обеспечить для каждого обрабатываемого объекта идентичность его сущности и обозначающей эту сущность информации.
Очевидно также и то, что сама возможность соприкосновения двух препаратов, относящихся к разным группам АТК, один из которых высокопотентен и, быть может, антагонистичен по отношению к другому, является главным фактором риска совместного производства. Риска утраты идентичности, с наибольшей остротой сопутствующего стадиям упаковки, когда случайная ошибка нередко выявляется уже за пределами компании. Риска, для которого возможная тяжесть ущерба может значительно превысить совокупный ущерб от остальных 3-х носителей.
До сих пор на слуху скандальные события, имевшие место в Польше и России, когда во флаконе/ампуле вместо заявленного лекарства содержался анестетик, что было обнаружено уже после его введения пациентам.
Независимо от истинной причины происшествия – слабая организация производства и системы контроля, трагическое стечение обстоятельств, подлог или диверсия – означенный миорелаксант, вызывающий остановку дыхания, но отсутствующий в GMP-списках для раздельного выпуска, является еще одной показательной иллюстрацией некорректности принятия решения о производственной сочетаемости продуктов на основе волюнтаристских категорий
Удерживание остатков на оборудовании в контакте с продуктом. Непосредственно контактирующие поверхности являются вторым по значимости носителем кросс-контаминации.
В рамках целостного подхода к перекрестному загрязнению рассчитанный ранее МАС характеризует кумулятивную величину кросс-контаминанта, складывающуюся из непосредственного переноса (через контактирующие поверхности) и опосредованного переноса (через механические носители и через воздух). Поэтому, исходя из допускаемой весомости последующих двух носителей перекрестного загрязнения, МАС для валидации очистки будет представлять лишь часть от МАС кумулятивного, пропорционально вкладу
контактирующих поверхностей.
Механический перенос относится к ситуации, когда активное вещество из одного процесса случайно, непреднамеренно поступает в другой посредством одежды, оборудования, бумаги и т.д. Подобные объекты являются механическими переносчиками и наименее предсказуемыми носителями кросс-контаминантов. Конечно же, это связано с тем, что субъектом контаминации выступает человек, действия которого возможно зарегулировать, но очень сложно спрогнозировать реальную динамику его поведения.
Кроме того, в отличие от валидации очистки, для которой остатки предыдущего продукта/деграданта можно рассматривать равнораспределенными по всей площади контактирующей поверхности (при условии определенных допущений), перекрестная контаминация посредством механического переноса является величиной случайной и несет дополнительные вызовы для ее идентификации и последующего контроля.
Воздушный способ контаминации, ассоциированный со взвешенными в воздухе аэрозолями и захватыванием частиц с неконтактирующих поверхностей, несмотря на повышенное внимание со стороны GMP аудиторов, при ближайшем рассмотрении оказывается не столь большой проблемой. Санитарный дизайн чистых помещений и воздухотехники для фармпроизводств изначально задает высокую планку поддержания чистоты воздуха. Другим смягчающим обстоятельством является наличие продвинутых решений производственной санитарии и гигиены труда, направленных на минимизацию концентраций вредных веществ в воздухе.
Таким образом, заимствование готовых решений из сферы охраны труда, промышленной безопасности и экологии (из которой, кстати говоря, в фармацевтику и пришла методология оценки рисков) значительно обогащает арсенал предотвращения перекрестной контаминации посредством механического и воздушного переноса. Связано это и с тем, что основным принципом указанных дисциплин является локализация источника опасности в месте его возникновения с целью недопущения дальнейшего распространения.
Сегодня в мире систем классификаций опасности вредных веществ по степени воздействия на организм существует больше, чем трактовок GMP. Тем не менее, какая бы признанная концепция не была избрана – от профессиональных обществ, от специализированных консультантов или от ведущих корпораций – все они позволяют соотнести степень вредности и допустимую концентрацию вещества в рабочей зоне с конкретными техническими решениями по ее достижению.
Уместным техническим средством может стать простая вытяжка для веществ, вызывающих местное раздражение, с уровнем допустимого суточного потребления ADI в несколько миллиграмм и выше. Но на другом краю шкалы опасности единственно пригодным средством защиты могут оказаться лишь изолированные роботы, если речь идет о веществах, вызывающих необратимые изменения и/или канцерогенные, тератогенные, мутагенные и прочие «генные» эффекты с допустимыми поглощениями ADI в сотню нанограмм и ниже (хотя иногда подобными свойствами могут обладать вещества в количествах на 3 порядка больше). К сожалению, подобных решений безнадежно устаревший отечественный стандарт по классификации и общим требованиям к безопасности химических веществ предложить не способен.
Несмотря на то, что промышленная гигиена и надлежащая производственная практика в рассматриваемом вопросе могут оперировать одинаковыми исходными данными, их приемлемость, применение и интерпретация будут существенно отличаться при оценке потенциальной угрозы для оператора и для пациента.
Тем не менее, дальнейшее проникновение понятий охраны труда и окружающей среды в область ответственности GMP представляется неизбежным. Уже сегодня европейские GMP аудиторы в ходе проверок живо интересуются, каким образом инспектируемая фармкомпания защищает работающий персонал и окружающую среду от вредных воздействий выпускаемых препаратов.
Существенным подспорьем в организации иерархии контроля за перекрестной контаминацией и выработки мероприятий по ликвидации нестандартной/аварийной ситуации может стать концепция биологической безопасности, адресованная практике обращения с микроорганизмами в зависимости от степени их патогенности и вирулентности. Зачастую сверхлимитные концентрации в воздухе не воспринимаются человеком и не могут быть специально измерены каким!либо сенсором в режиме реального времени. Таким образом, для веществ, обладающих биологической активностью в ничтожных количествах, задача управления рисками может быть сложнее, чем в ядерной индустрии, где радиологические вещества по крайней мере могут быть обнаружены on-line!
Наконец, строительные нормативы и промышленные нормы гидроизоляции и пожаровзрывобезопасности могут регламентировать более жесткие требования по разделению/обособлению производств, чем фармацевтические правила надлежащей производственной практики, тем самым делая выбор более однозначным. Например, при использовании в технологии определенных количеств органических растворителей, необходимость для обращения с ними однонаправленной вентиляции снимет вопросы оснащения рециркуляционной системы средствами защиты от реконтаминации.
Не вдаваясь в организационную принадлежность деятельности по оценке рисков перекрестной контаминации, очевидно, что полноценной такая оценка может быть только в случае реализации мультидисциплинарного и межфункционального подхода с привлечением экспертов из области разработки продукта, обеспечения качества, инжиниринга, производства, охраны труда.
Еще одна предпосылка успеха – это правильный выбор методов упорядочивания исходных данных и инструментов формализации оценки риска. И, если на предварительном этапе вполне можно ограничиться эмпирическими методами и базовым инструментарием согласно ICH!Q9, то для составления официального отчета, чтобы «уровень усилий, формализации и документирования процесса управления рисками определялся значимостью и сложностью рассматриваемой проблемы», общепринятые инструменты должны быть настроены под конкретную решаемую задачу.
Для типового производственного участка готовых форм количество рассматриваемых факторов перекрестной контаминации может составлять несколько сотен. Поэтому для правильного и полного выявления подобных факторов, для их группировки по стадиям и источникам возникновения, носителям и векторам миграции и, наконец, для оценки степени их влияния могут понадобиться куда более продвинутые техники организации и представления информации, вплоть до имитационного моделирования. При этом, конечно, детальное моделирование процессов как на микро- так и на макро- уровне имеет смысл только в случае четкого понимания, какие именно аспекты реальной системы нужно отображать.
А отображать в данном случае нужно лишь то, что позволит затем сформулировать мероприятия по снижению риска перекрестной контаминации, оценить их эффективность и приемлемость остаточного риска для пациента и для бизнеса. В нашей компании для практической оценки влияния производственных факторов на достижение конечной безопасности пациента/целевого качества продукта используется трехступенчатый метод 3LICA [Three-Level Impact-Cause Analysis], позволяющий адаптировать общеизвестные методы FMEA [Failure Modes and Effects Analysis] и HACCP [Hazard Analysis and Critical Control Points] под специфику промышленной фармацевтики.
Данная методология была разработана на ОАО «Фармак» и применена в ходе реализации Проекта по созданию и запуску нового мультиноменклатурного производства ТЛФ в 2005–2007 годах. Это позволило обобщить/выработать технические решения, процедурные мероприятия и необходимые средства контроля.
Примеры продвинутых/дополнительных практических способов программы минимизации рисков перекрестного загрязнения на совместном/совмещенном производстве (основные меры по предотвращению перепутывания и перекрестного загрязнения перечислены в GMP для ГЛФ)
В каждой ячейке способы снижения рисков расставлены, как правило, от наиболее эффективных (и, нередко, дорогих) – до наименее значимых. Например, однонаправленная система воздухотехники, радикально улучшая ситуацию с перекрестной контаминацией, является более затратной в эксплуатации по сравнению с рециркуляционной (в особенности для нагрева и охлаждения), несет большую нагрузку на фильтры, ведущую к их частой замене, более сложна для поддержания целевых параметров чистых помещений и т.д.
Способы снижения рисков, будучи упомянуты в таблице лишь единожды, тем не менее, могут быть адресованы сразу нескольким носителям перекрестной контаминации. Разумеется, если применить на одном участке все вышеперечисленные меры, куда дешевле будет построить два отдельных.
Перегруженность и переусложненность инженерных решений в сочетании с ресурсопожирающими административными мерами приведут к тому, что экономические соображения (первичные инвестиции, эксплуатационные затраты, удобство пользования) безусловно склонят чашу весов в сторону отдельного производства, либо отказа от планов освоения и выпуска высокоактивного продукта.
Но все же, вызов для модератора оценки рисков заключается в том, чтобы на основании исходных данных, спроектированной конфигурации и описанного режима производства, при помощи адаптированных методик анализа рисков и коммуникативных навыков, выбрать наиболее подходящие, эффективные и, по-возможности, малозатратные способы снижения рисков.
Проверка эффективности мероприятий по результатам их внедрения до начала коммерческого производства выполняется при помощи валидационных испытаний и предпускового GMP аудита. Такая обратная связь позволит сопоставить План минимизации рисков кросс-контаминации и его фактическое выполнение. И все же, подлинным критерием правомочности совмещения высокоактивных продуктов на одном производстве будет способность предприятия постоянно поддерживать его в состоянии, достигнутом в начале эксплуатации. А подтверждением такой способности будут периодический и непрерывный мониторинг критических параметров, систематическая ревалидация, регулярные самоинспекции и, самое главное, ответственность и компетенция, предусмотренные для анализа полученных результатов и принятия управленческих решений.
Тем не менее, вся эта выстроенная с большим трудом доказательная конструкция может рухнуть в один момент при внесении неконтролируемых изменений в номенклатуру участка, где высокоактивные продукты производятся по совместной/совмещенной схеме.
Поэтому сформированная модель оценки производственных факторов – это не одноразовая акция, а долгосрочный механизм, прогоняя через который разрабатываемый продукт, всегда можно быстро оценить приемлемость последнего для конкретного участка, достаточность имеющихся способов минимизации рисков или необходимость выработки новых. К особо активным продуктам, безусловно требующим пропускания через подобный риск фильтр, относятся:
- вещество, терапевтическая суточная доза которого ниже 10 мг;
- вещество, среднесменная предельно допустимая концентрация которого ниже 10 мкг в м3 вдыхаемого воздуха;
- вещество, которому присуща высокая селективность, например, способность связываться со специфическими рецепторами либо подавлять специфические ферменты;
- вещество, несущее потенциал возникновения рака, мутации, обладающее пренатальным воздействием или репродуктивной токсичностью;
- новое соединение с неизвестной активностью или токсичностью;
- препарат-реципиент с еще более худшим соотношением размера серии и величиной суточного приема, ведущим к пересмотру MAC и целевых критериев чистоты.
Таким образом, целостное и рациональное управление рисками производства в мультипродуктовой среде позволяет производителю фармпрепаратов:
- формализовать программу действий для реализации технических решений, организационных мероприятий и механизмов контроля, направленных на минимизацию рисков перекрестной контаминации;
- верифицировать совместимость номенклатуры, модель организации и режимы производства на соответствие нормативам прямого действия и имеющимся регуляторным ожиданиям;
- определить объем, содержание и формат валидационного сопровождения Проекта создания мультиноменклатурного производства;
- сформировать пакет документов для проведения экспертизы Проекта на соответствие GMP – DQ;
- приблизиться к балансу риск – выгода, регуляторные требования – операционная гибкость, инвестиции – окупаемость;
- развивать культуру принятия решений на основе оценки рисков и научного подхода;
- оценить и транслировать бизнес-риски для возможных финансовых убытков, приостановки поставок продукта/бизнес-процесса, подрыва репутации и падения капитализации компании/торговой марки, неэффективного использования ресурсов вследствие выявления на рынке кросс-контаминированного продукта;
- и, наконец, обосновать избранные подходы к организации производства в ходе согласования проекта или проведения официального аудита GMP инспекцией.
5. Многоцелевые производства ГЛФ: для пациента и для бизнеса
В общем, создание и эксплуатация мультипродуктового производства является образцом Lean Manufacturing по отношению к производству выделенному. Современная фармацевтика богата примерами, когда монопродуктовый завод простаивал, ибо препарат не был успешен, или даже не получал регуляторного одобрения. Недавняя история фарминдустрии показывает, что участки, изначально созданные под выпуск одного продукта, требовали существенной реконструкции для переоснащения под многономенклатурное производство.
Даже на украинском фармацевтическом рынке, с его архаичной структурой, вклад препаратов «серого списка» в суммарные объемы продаж доходит до 20%, львиную долю из которых составляют гормоны и антибиотики. Очевидно, что в совокупном продукте отечественного производителя процент высокоактивных лекарств несколько меньше, так как налаживание выпуска подобной продукции требует дополнительных компетенций.
Тем не менее, даже для сохранения имеющихся процентов, не говоря уже о борьбе за импортозамещение сегмента высокоактивных препаратов (как правило, отличающихся благоприятной рентабельностью), в свете введения обязательных GMP, большинство постсоветских производителей «серого списка» окажутся перед необходимостью если не полного переоснащения, то хотя бы частичной реконструкции.
Конечно, выделенное производство всегда проще в дизайне, эксплуатации и контроле. На обособленном участке гордиев узел перекрестной контаминации может быть разрублен одним махом. Тем не менее, в странах СНГ далеко не все обеспокоенные перевооружением предприятия имеют такую роскошь, как свободная земля с подведенной инфраструктурой, время на согласование в инстанциях проекта зданий и сооружений нового производственного комплекса и т.д.
Те же производители антибиотиков, гормонов и прочих «сильнодействующих медикаментов», которые представляют скорее историческую ценность, вероятно уже давно осознали свою непроходимость через игольное ушко GMP без реализации принципиальных технических решений. Какую бы стратегию не выбрал производитель «серого списка» – стройку с нуля, комплексное перевооружение или точечную модернизацию – получение отзыва национальных GMP органов до начала крупных вложений поможет обрести уверенность в правильности избранных решений.
Периодические перестановки регуляторных команд на просторах СНГ, когда позиция последователей может не совпадать с мнением предшественников, а также отсутствие единого «канонического» толкования соответствующих разделов GMP может обусловить потребность в дополнительной экспертизе. Поэтому для оценки особо многообещающих совмещаемых проектов на всякий случай рекомендуется привлекать также западных партнеров, консультантов и, по возможности, представителей официальных GMP инспекторатов европейского сообщества.
Для предприятий, у которых высокопотентных продуктов в ассортиментном портфеле больше, чем можно произвести самостоятельно, либо они не входят в область технологической специализации, остается возможность аутсорсинга для организации цепи поставок неупакованного балка или контрактного производства.
Мировой финансовый кризис, переизбыток мощностей по выпуску устоявшихся готовых форм, перепрофилирование заводов транснациональных корпораций под контрактные производства на фоне бурного роста индийских специализированных подрядчиков заставляет аутсорсеров быть посговорчивее при калькуляции своего гонорара.
Лекарства становятся все более активными. Терапевтическое действие большинства новых молекулярных соединений проявляется в количествах от считанных нанограмм до десятков микрограмм, что дает им существенные клинические преимущества по сравнению с лекарствами предшествующих классов
Лекарства становятся все более активными. Терапевтическое действие большинства новых молекулярных соединений проявляется в количествах от считанных нанограмм до десятков микрограмм, что дает им существенные клинические преимущества по сравнению с лекарствами предшествующих классов.
Однако промышленные и информационные технологии также неуклонно прогрессируют. Прикладные аналитические методы бьют все новые рекорды чувствительности. Эволюция регуляторной парадигмы позволяет применить практический риск-менеджмент для подавляющего числа веществ. Поэтому вполне возможно, что с развитием фармацевтической науки, техники и производства в будущем даже сенсибилизаторы и инфекционные агенты уже не будут требовать территориально-пространственного выделения.
Нечувствительного к подобным трендам инспектора вполне можно понять. У него своя правда – на нем лежит огромная ответственность, он рискует своим именем и репутацией, если что-то произойдет не так. Насколько он сможет проникнуться – зависит от умения производителя убедить, что используемые им нетрадиционные подходы «гарантируют уровень обеспечения качества по крайней мере эквивалентный установленному в действующем Руководстве GMP».
Однако реализация концепции совместного/совмещенного производства высокоактивных продуктов требует существенной концентрации усилий производителя, научно обоснованной оценки рисков, использования проактивных практик бенчмаркеров. И если у компании нет уверенности в подобных компетенциях, лучше избрать консервативный подход. Разумеется, подобный подход потребует существенно больше первоначальных вложений, зато позволит держать под контролем риски для пациента и риски нарушения регуляторных требований, что в последнее время становится все более тождественным.
Хотя окончательно ставить знак равенства между этими понятиями еще преждевременно Высокоактивные препараты все еще сильно подвержены эмоциональному восприятию в противовес рациональному взвешиванию.
Регулирующие органы по-прежнему опасаются высказывать внятное суждение по теме сосуществования на обособленном производстве разнородных высокопотентных лекарств. В ужесточении требований к сегрегации производств фармпродуктов может быть заинтересовано лобби транснациональных гигантов с целью повышения входных барьеров для мультидженериковых компаний.
Наконец, резонансный отзыв с рынка продукции, выпущенной в условиях совмещения и вследствие этого кроссконтаминированной представителями «серого списка», может прекратить дальнейшую полемику о целесообразности оценки сочетаемости лекарственных средств на основе рисков.
На таком фоне предсказать исход борьбы за формулировки требований GMP к организации производства высокоактивных продуктов вряд ли смогут и сами регуляторы. Тем не менее, концентрируясь на жесткой сегрегации на этапах производства готовых форм, регуляторная система пропускает в свои ворота удар за ударом. Существующая регуляторная практика не защищает от перекрестной контаминации даже авторитетных производителей субстанций (массовые отзывы Viracept по причине чрезмерной примеси продуктов разложения). Она не спасает и от перепутывания эксципиентов, для которых GMP пока не стало нормой (множественные летальные случаи по причине использования диэтиленгликоля вместо глицерина в производстве сиропов). Самые жесткие технические ограничения пока бессильны предотвратить контрафактные подмены на протяжении всей цепочки поставок активных веществ (гиперсульфатированный хондроитин вместо гепарина!).
В конце концов, принимает ли регулятор во внимание, какую вытяжку из антибиотиков, стимуляторов роста, кормовых пестицидов поглощает объект их опеки, употребляя типичный куриный бульончик для восстановления сил во время простуды?
В обстановке всеобщего расстройства экономики, постсоветские государства более озабочены обузданием цен, нежели повышением качества размещенной на фармацевтическом рынке продукции. Законодатели и регуляторы стремятся свести доступность лекарств к цене, которую готово заплатить за них общество. Очевидно, они осознают, что в нынешних условиях подобная цена уже зачастую не может обеспечить качество, к которому приучили потребителя за годы относительной стабильности.
Тем не менее, не компромиссные решения (ибо здоровье пациента не допускает компромиссов), но баланс между рисками и пользой – вот ключевая идея, лежащая в основе передовых практик, рассмотренных в данной статье. Основанный на природе вещества и механизме действия целостный подход к управлению рисками совместного производства высокоактивных препаратов позволяет выработать научно обоснованную стратегию их контроля, экономя время и деньги во благо пациента и общества в целом.
«Промышленное обозрение», декабрь №6 (17) 2009 (PDF)
