Онкологическая патология — гетерогенная группа заболеваний, которые могут развиваться в любой части тела. Злокачественные новообразования являются одной из основных причин смерти в мире. В 2008 г. они стали причиной 7,6 млн случаев смерти (13% общей смертности; ВОЗ, 2012). По прогнозам ВОЗ, заболеваемость и смертность будут повышаться, и в 2030 г. патология унесет более 13 млн жизней.
Несмотря на существующий сегодня прогресс в понимании причин развития онкологических заболеваний и комплексный подход к их лечению, говорить о реальном решении данных проблем не приходится. И хотя главными целями лечения нозологий, согласно ВОЗ, являются излечение или значительное продление жизни пациентов при улучшении качества жизни, вопрос о том, осуществимо ли это фактически, остается, к сожалению, риторическим. Особенно если речь идет о здравоохранении развивающихся стран, где многим пациентам недоступны современные дорогостоящие препараты. К тому же, в мире онкологии все еще оперируют терминами «средняя продолжительность жизни», «медиана времени до развития метастазов», и само понятие «излечение» при многих видах заболеваний используется редко.
В то же время посыпать голову пеплом не стоит. Научное сообщество и крупнейшие фармацевтические компании активно работают в направлении поиска путей повышения эффективности противоопухолевой терапии, что подразумевает усовершенствование существующих и разработку инновационных препаратов. И эта работа не остается безрезультатной: эффективность терапии повышается.
Для того чтобы вывести новый препарат на рынок США или ЕС, он должен успешно пройти все необходимые исследования, в ходе которых будет доказана его эффективность, а также изучен профиль безопасности. Этот путь требует больших материальных затрат и времени. Так, согласно данным Ассоциации исследователей и производителей фармацевтической продукции США (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America — PhRMA), период от начала разработки препарата до выведения его на рынок составляет 9,5–15 лет.
Однако в случаях, когда представленные результаты ранних фаз клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности кандидата в препараты, этот период может быть сокращен. Это связано с тем, что в лечении онкологических заболеваний применение эффективной терапии нельзя откладывать во времени, ведь для многих пациентов именно этот препарат может стать единственным шансом на жизнь.
Данная публикация посвящена кандидатам в препараты, которые находятся на этапе клинических исследований. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) наделило эти агенты статусом «революционной терапии» (Breakthrough Therapy), и остается надеяться, что на завершающих стадиях клинических исследований их эффективность подтвердится и препараты в скором времени будут одобрены к применению (таблица).
ИБРУТИНИБ («PHARMACYCLICS» И «JOHNSON&JOHNSON»)
Ибрутиниб — селективный ингибитор тирозинкиназы Брутона, играющей важную роль в созревании и функционировании В-лимфоцитов и других клеток крови. Эта сигнальная молекула гиперэкспрессируется при многих видах В-клеточной лимфомы и препятствует реализации программируемой клеточной гибели.
Результаты клинических исследований II фазы продемонстрировали высокую эффективность кандидата в препараты. В настоящее время «Pharmacyclics» и «Johnson & Johnson», сотрудничество которых начато в декабре 2011 г., проводят 5 клинических исследований III фазы. Обнародованные промежуточные результаты исследований свидетельствуют о его эффективности и благоприятном профиле безопасности. При применении данного агента прогрессирование заболевания приостановлено у 96% впервые леченных пациентов и у 75% больных, входящих в группу риска прогрессирования опухоли. Данные получены через 26 мес после начала применения кандидата в препараты.
В случае его одобрения для лечения хронического лимфолейкоза, по прогнозу аналитиков компании «FierceBiotech», годовой объем его продаж может составить 5 млрд дол. США. Безусловно, перспектива того, что ибрутиниб может стать блокбастером, положительно сказалась на рыночной стоимости компании «Pharmacyclics», — сегодня ее оценивают в 6,5 млрд дол.
В настоящее время FDA наделила ибрутиниб статусом «революционной терапии». Данный кандидат в препараты может быть одобрен FDA к применению при хроническом лимфолейкозе и лимфоме зоны мантии до конца текущего года.
НИВОЛУМАБ («BRISTOL-MYERS SQUIBB» И «ONO PHARMACEUTICAL»)
Ниволумаб — моноклональное антитело, блокирующее лигандактивируемый путь программируемой клеточной гибели 1 (Programmed cell death 1 pathway — PD-1). Является одним из наиболее перспективных кандидатов в препараты для применения в качестве иммунотерапии при онкологических заболеваниях.
В норме Т-киллеры элиминируют опухолевые клетки, однако когда вследствие заболевания нарушается функционирование сигнального пути PD-1, этого не происходит. Компании-разработчики сделали ставку на создание терапии, непосредственно воздействующей на развитие иммунного ответа, позволяющего поддерживать борьбу с опухолевыми клетками.
В настоящее время «Bristol-Myers Squibb» проводит 6 клинических исследований поздних стадий, в которых изучается эффективность данной терапии в лечении ряда солидных опухолей. После обнародования результатов клинических исследований ранних стадий ниволумаба FDA сообщила о предоставлении ему возможности одобрения по ускоренной процедуре.
Если данные об эффективности данного агента в лечении рака легкого подтвердятся на завершающих стадиях клинических исследований, можно ожидать, что объем его продаж превысит аналогичный показатель такого мегаблокбастера, как Avastin™/Авастин (бевацизумаб) «Roche».
«Bristol-Myers Squibb», «Merck&Co.» и «Roche» разрабатывают похожие препараты, действие которых будет опосредовать развитие иммунной реакции в организме пациента, приводящей к гибели опухолевых клеток. Несмотря на это, определенные преимущества есть именно у «Bristol-Myers Squibb». Так, компания также изучает эффективность своего PD-1 ингибитора в комбинации с маркетируемым препаратом для иммунотерапии — Yervoy (ипилимумаб) «Bristol-Myers Squibb» для лечения меланомы в поздних стадиях.
ПАЛБОЦИКЛИБ («PFIZER»)
Палбоциклиб — селективный ингибитор циклинзависимых киназ (cyclin-dependent kinases — CDK) CDK 4/6, пероральной формы выпуска. В настоящее время результаты клинических исследований свидетельствуют о его высокой эффективности в лечении метастатического рака молочной железы. В настоящее время кандидат в препараты находится на поздних стадиях клинических исследований. В апреле текущего года FDA присвоило ему статус «революционной терапии».
Рак молочной железы — гетерогенная группа нозологий, являющаяся главной причиной смерти в структуре онкологических заболеваний у женщин (ВОЗ, 2013). В настоящее время получена информация, свидетельствующая об эффективности палбоциклиба в лечении гомрон+, Her2-рака грудной железы у пациенток в период постменопаузы. Данный подвид патологии аккумулирует около половины всех случаев рака молочной железы.
В декабре 2012 г. представлены промежуточные результаты исследований II фазы. Согласно им у пациентов, получавших палбоциклиб в комбинации со стандартной гормональной терапией Femara®/Фемара® (летрозол) «Novartis», период до прогрессирования заболевания был на 18 мес больше по сравнению с больными, принимавшими гормонотерапию в монорежиме. В то же время, сегодня еще нет достоверных данных об общей выживаемости пациенток при применении кандидата в препараты, хотя именно этот показатель должен стать главным аргументом в пользу предоставления статуса «революционной терапии».
В настоящее время компания проводит ряд клинических исследований, в которых изучается эффективность палбоциклиба в лечении рака яичника, миеломной болезни, а также острого лимфобластного лейкоза.
По прогнозу «FierceBiotech», если в клинических исследованиях поздних стадий данные о его эффективности будут подтверждены, можно ожидать, что годовой объем продаж препарата составит 5 млрд дол.
ОБИНУТУЗУМАБ («ROCHE GLYCART»)
Обинутузумаб — гликозилированное моноклональное антитело, оказывающее двойное противоопухолевое действие. Так, кандидат в препараты является иммуномодулятором, способствующим развитию иммунной реакции в организме пациента, элиминирующей опухолевые клетки, и, кроме того, самостоятельным цитотоксическим агентом, непосредственно взаимодействующим с маркером CD20 на поверхности опухолевой клетки, что приводит к ее гибели.
В настоящее время ожидается обнародование результатов клинических исследований поздних стадий, которые продемонстрируют уровень выживаемости пациентов с лейкемией, а также предоставят информацию об эффективности кандидата в препараты по сравнению с его предшественником — ритуксимабом, в лечении гематобластозов.
Компания уже подала заявку на одобрение обинутузумаба в США и ЕС для применения при хроническом лимфолейкозе. В мае текущего года обнародованы предварительные результаты первой стадии клинических исследований III фазы, в которых изучалась эффективность кандидата в препараты для лечения пациентов с хроническим лимфолейкозом. В данной исследовательской работе проведено сравнение эффективности режимов лечения, включающих таргетный агент и химиопрепарат: обинутузумаб+хлорамбуцил по сравнению с хлорабмуцилом, и ритуксимаб+хлорамбуцил по сравнению с хлорамбуцилом. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что среди пациентов, получавших обинутузумаб+хлорамбуцил, средняя продолжительность жизни до прогрессирования заболевания составила 23 мес. Кроме того, отмечено снижение на 86% риска прогрессирования заболевания или смерти по сравнению с хлорабуцилом в режиме монотерапии. Результаты II стадии клинических исследований III фазы опубликованы 24 июня 2013 г., их предварительная оценка свидетельствует о подтверждении полученных ранее данных.
Также изучается эффективность обитунузумаба и ритуксимаба при неходжкинских лимфомах и диффузной В-крупноклеточной лимфоме.
Один из наиболее важных аспектов в лечении онкологических заболеваний — профиль безопасности кандидата в препараты. Согласно полученным в ходе исследований данным применение обитунузумаба ассоциировано с развитием меньшего количества осложнений, связанных с проведением инфузионной терапии, чем при введении ритуксимаба или проведении химиотерапии.
На основании имеющихся в настоящее время данных об эффективности кандидата в препараты FDA наделила его статусом «революционной терапии».
ЛАМБРОЛИЗУМАБ («MERCK&CO.»)
Осенью 2012 г. компания «Merck&Co.» привлекла внимание онкологического общества впечатляющими промежуточными результатами, полученными при проведении Ib фазы клинических исследований кандидата в препараты — ламбролизумаба (ингибитор PD-1) для лечения метастатической меланомы. После изучения 12-недельных результатов исследователи пришли к выводу, что при применении ламбролизумаба общий ответ на терапию развивается у 51% пациентов, а полный ответ — у 9%.
FDA наделила и этот кандидат в препараты престижным статусом «революционной терапии», и если данные об его эффективности будут подтверждены на завершающих стадиях клинических исследованиях, он может быть допущен на рынок по процедуре быстрого одобрения.
В настоящее время компания ожидает получения предварительных результатов клинических исследований II фазы, в рамках которых изучалась эффективность ламбролизумаба для терапии предварительно получавших лечение пациентов.
LDK378 («NOVARTIS»)
«Novartis» на сегодня является одним из главных игроков в разработке селективных ингибиторов киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase — ALK) следующего поколения, которые применяются для лечения немелкоклеточного рака легкого.
На основании результатов I фазы клинических исследований, в которых данная терапия применялась у 88 пациентов, кандидат в препараты получил от FDA статус «революционной терапии». Компания планирует получить одобрение на применение препарата в 2014 г., заявление на одобрение будет подано после завершения II фазы клинических исследований, в которых изучается эффективность LDK378 в лечении пациентов с данной патологией.
Немелкоклеточный рак легкого занимает одну из лидирующих позиций в структуре онкологических заболеваний по количеству летальных исходов, к которым он приводит. В то же время, из пациентов с немелкоклеточным раком легкого только у 3–8% диагностируется ALK-позитивная опухоль. Ранее для лечения данного заболевания был одобрен препарат Xalkori (кризотиниб) компании «Pfizer». Применение кандидата в препараты LDK378 продемонстрировало развитие клинического ответа у 80% пациентов с рецидивом после терапии Xalkori.
Сегодня такие компании, как «Novartis», «Ariad Pharmaceuticals», «Tesaro» и «Chugai» занимаются разработкой ALK-ингибиторов следующего поколения для пациентов с немелкоклеточным раком легкого. В настоящее время проводятся клинические исследования II фазы, результаты которых в скором времени будут обнародованы.
Несмотря на ожидаемую высокую эффективность кандидата в препараты, он будет применяться на ограниченном сегменте рынка, и по этой причине, возможно, не станет блокбастером.
ТАЛИМОГЕН ЛАХЕРПАРЕПВЕК (ONCOVEX) («AMGEN»)
Данный кандидат в препараты является инъекционным онколитическим иммунотерапевтическим агентом, он разработан для селективной репликации в опухолевых тканях. После инъекционного введения в организм агент реплицируется (размножается) в опухолевых клетках до разрушения мембраны, «убивая» патологические клетки. После этого сконструированный вирус высвобождается из клетки вместе с гранулоцитарно-макрофогальным колониестимулирующим фактором (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor — GM-CSF), который вирус призван экспрессировать. Это, в свою очередь, активирует системный иммунный ответ организма, направленный на элиминацию опухолевых клеток.
На ежегодной встрече Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology — ASCO) в 2013 г. представлены предварительные результаты III фазы клинических исследований, в которых изучалась эффективность кандидата в препараты для терапии пациентов с неоперабельной меланомой IIIВ, IIIС и IV стадии. Пациенты контрольной группы принимали GM-CSF. Предварительной конечной точкой исследования стала частота достоверных ответов (сумма полных и частичных ответов, время наблюдения — 6 мес).
Согласно опубликованным данным развитие частоты ответа при применении данного агента по сравнению с контрольной группой существенна отличается — 16 и 2% соответственно. Общая частота ответов при применении кандидата в препараты составила 26%, а контрольного агента — 6%. Также отмечена тенденция, связанная с повышением общей выживаемости у пациентов контрольной группы.
ДАРАТУМУМАБ («JOHNSON&JOHNSON»/»JANSSEN», «GENMAB»)
В доклинических исследованиях кандидат в препараты приводил к гибели клеток множественной миеломы, а также повышал эффективность других препаратов, применяющихся при лечении этой патологии. Компания опубликовала предварительные результаты клинических исследований I/II фазы в июне 2012 г., свидетельствующие об эффективности агента в лечении пациентов с рецидивом множественной миеломы. После этого FDA предоставила кандидату в препараты статус «революционной терапии» и возможность быстрого одобрения. Наиболее свежие результаты исследований представлены в декабре 2012 г., и они подтверждают полученную ранее информацию, согласно которой даратумумаб может применяться в монорежиме.
Механизм действия данной молекулы заключается в воздействии на экспрессируемый на поверхности клеток множественной миеломы маркер CD38. Данный кандидат в препараты обладает рядом свойств, которые обусловливают широкий спектр его действия на эти патологические клетки. Так, он проявляет комплементзависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность, приводит к развитию антителозависимого клеточного фагоцитоза, к апотозу, а также модулирует ферментативную активность CD38.
Даратумумаб может оказаться эффективным в лечении и других гемобластозов, при которых клетки экспрессируют CD38, включая диффузную В-крупноклеточную лимфому, хронический лимфолейкоз, острую лимфобластическую лейкемию, острую миелоидную лейкемию, фолликулярную лимфому, а также лимфому клеток зоны мантии.
Множественная миелома — опухолевое заболевание, при котором происходит малигнизация плазматических клеток. В структуре гематологических опухолевых процессов в США занимает 2-е место, уступая печальное первенство неходжкинским лимфомам, и составляет около 1% всех онкологических нозологий (по данным Национальной всеобщей онкологической сети, National Comprehensive Cancer Network). При стандартной терапии средняя продолжительность жизни пациентов составляет 3–4 года, но новые «прорывные» препараты, такие как Velcade (бортезомиб) от «Takeda» и «Johnson&Johnson», а также Revlimid (леналидомид) «Celgene Corporation» позволили увеличить среднюю продолжительность жизни пациентов до 5 лет.
ИДЕЛАЛИСИБ («GILEAD SCIENCES»)
Таргетный оральный ингибитор инозитолтрифосфокиназы дельта для лечения рефрактерных к ритуксимабу и терапии, включающей алкилирующие агенты, индолетных неходжкинских лимфом. Актуальность создания такого препарата обусловлена тем, что ранее не существовало эффективной терапии для данной категории пациентов.
На 12-й Международной конференции, посвященной малигнизированным лимфомам в Лугано, Швейцария (12thInternational Conference On Malignant Lymphoma) представлены результаты клинических исследований II фазы. Применение агента в монорежиме позволило достичь общего ответа в 53,6% случаев, медиана продолжительности ответа в этом предварительном анализе составила 11,9 мес. Кроме того, у большинства пациентов (89%) выявлено определенное уменьшение лимфатических узлов.
Ранее компания опубликовала результаты клинических исследований II фазы, в которых изучалась эффективность терапии при лечении пациентов с хроническим лимфолейкозом. Достижение общего ответа отмечено в 97% случаев, а полного ответа — в 19% случаев. Выживаемость без прогрессирования заболевания составила 24 мес у 93% пациентов. А существенное уменьшение лимфатических узлов выявлено более чем у половины больных (54%), в среднем прогрессирование заболевания отсрочено на 17 мес.
По словам Гиллес А. Саллес (Gilles A. Salles), профессора медицины, департамент гематологии, Университет Клауд-Бернард, Госпитальный центр Лион Сан, Пиер-Бенит (Франция), несмотря на достигнутый в последние годы прогресс в лечении онкологических заболеваний, большинство пациентов с индолентными неходжскинскими лимфомами при прогрессировании патологии входят в группу резистентных к применяемой в настоящее время терапии. Поэтому сегодня существует острая потребность в создании эффективной терапии для этой категории больных. Представленная информация, по словам специалиста, может позволить продолжительное время контролировать течение заболевания у пациентов, для которых испробованы практически все методы терапии.
MPDL320A («GENENTECH/ROCHE»)
Еще один таргетный кандидат в препараты — ингибитор PD-1 в нашем списке. На встрече Американской ассоциации онкологических исследований ( American Association for Cancer Research — AACR) представлены воодушевляющие результаты I фазы клинических исследований, которые могут свидетельствовать о перспективности данного кандидата в препараты.
В отличие от других ингибиторов PD-1, о которых говорилось выше, данный агент обладает другим механизмом действия, обусловливающим развитие иммунной атаки опухолевых клеток. Эта иммунотерапия воздействует на лиганд PD-L1 опухолевых клеток, которые используют его для блокировки атак иммунных клеток, экспрессирующих PD-1. Программы «Bristol-Myers Squibb», «Merck&Co.» находятся на более поздних стадиях клинических исследований, однако их кандидаты в препараты непосредственно воздействуют на PD-1, экспрессирующийся на иммунных клетках. Разработчики «Genentech» предположили, что таргетное воздействие на PD-L1 может обладать более благоприятным профилем безопасности, поскольку препараты, воздействующие на PD-1, могут также влиять на здоровые клетки, экспрессирующие PD-L2, что может приводить к развитию воспалительных процессов в легких.
На AACR представлена информация о противоопухолевой активности MPDL320A в отношении рака почки, легкого, толстой кишки и желудка. Компания зарегистрировала клинические исследования, в которых будет изучаться эффективность данной иммунотерапии в комбинации с маркетируемыми в настоящее время препаратами Zelboraf/Зелбораф (вемурафениб) компании «Roche» для лечения меланомы и Avastin™/Авастин (бевацизумаб) для лечения первично-множественного рака.
Руководитель исследования, представивший результаты на AACR, отметил благоприятный профиль безопасности кандидата в препараты и отсутствие дозозависимой токсичности. Кроме того, несмотря на то, что данное исследование включало небольшое количество пациентов, полученные результаты можно назвать многообещающими: некоторые пациенты, заболевание которых находилось на поздних стадиях, через год после начала применения агента остаются живыми.
BIND-014 («BIND THERAPEUTICS»)
Данный агент представляет собой таргетную полимерную наночастицу (targeted polymeric nanoparticle — TNP), содержащую химиотерапевтический агент доцетаксел (docetaxel — DTXL), для лечения пациентов с солидными опухолями. DTXL-TNP специфически воздействует на простатспецифический мембранный антиген, экспрессируемый на опухолевых клетках при раке предстательной железы и неоваскулярных клетках большинства солидных опухолей.
Представленные результаты клинических исследований I фазы на AACR являются достаточно многообещающими в отношении лечения при солидных опухолях. Так, у 9 из 28 пациентов, ранее получавших ряд различных препаратов, агент вызвал уменьшение объема опухоли, включая развитие полного ответа при раке шейки матки, а также частичный ответ у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. При проведении II фазы клинических исследований будет изучена его эффективность в лечении при других опухолевых заболеваниях.
В настоящее время нет достоверных прогнозов относительно дальнейшей судьбы данного кандидата в препараты. Ему предстоит еще немалый и непростой путь доказательства эффективности в лечении онкологической патологии. В то же время, возможно, что именно нанотехнологии окажутся инструментом, который позволит эффективно бороться со сложно поддающимися в настоящее время лечению онкологическими заболеваниями.
В ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Разрабатываемые препараты, на которые возлагаются большие надежды в привнесении качественного изменения в само понятие «лечение онкологического заболевания», создаются на стыке таких современных наук, как молекулярная биология, биотехнология и др. В то же время мы все прекрасно понимаем, что эти направления сегодня развиваются как никогда быстро и то, что еще несколько лет назад представлялось отрывком из футуристического рассказа, — сегодня уже вполне реализуемо.
Другими словами, если за последние несколько лет эффективность терапии тех или иных опухолевых заболеваний повысилась в разы, можно ожидать, что в скором будущем, появятся еще более инновационные и эффективные препараты.
Автор: Галина Галковская
Источник: АПТЕКА
Новые публикации
