Елена Попова, директор по регуляторным вопросам и политике в области здравоохранения Ассоциации международных фармацевтических производителей: — Сложность проблемы регулирования заключается в сложности самих биологических препаратов. Они отличаются от препаратов химического синтеза большим молекулярным весом, сложностью пространственной структуры (например, молекула моноклонального антитела в 833 раза больше по размеру молекулы аспирина), уникальностью производственного процесса и конкретных клеточных линий, высокой чувствительностью к условиям хранения, термолабильностью и высоким риском иммуногенности. В основу регулирования в Евросоюзе положен принцип биоподобия. Такие препараты по качеству, эффективности и безопасности в определенной лекарственной форме, дозировке и пути введения подобны оригинальному лекарственному препарату, зарегистрированному на основании полного досье. Полное досье включает соответствующий масштаб проведенных доклинических и клинических исследований, при этом признается, что такие препараты не идентичны, а подобны. Концепция биоподобия строится на пяти основах: полноценные сравнительные аналитические, доклинические и клинические исследования, фармаконадзор и GMP как гарантия стабильности качества. В мире накоплен значительный опыт регулирования обращения биологических и биоподобных препаратов (биосимиляров). Наибольший — в Евросоюзе, где издано более 45 официальных документов и специальных руководств. Сейчас в ЕС зарегистрировано всего 16 биосимиляров. В 2009 году ВОЗ также сформулировала свое видение проблемы: генерический подход, применяемый для препаратов химического синтеза, для биопрепаратов неприемлем. В США подходы к оценке биоподобных препаратов при регистрации схожи с основными принципами ЕС и ВОЗ.
В России все препараты, выведенные на рынок после оригинального биопрепарата, называются биоаналогами, но что подразумевается под аналогичностью, мы не знаем. Так в разное время с учетом требований разного законодательства в РФ было зарегистрировано более 40 препаратов, которые называются биоаналогами, но многие из них не проходили никаких клинических исследований и были зарегистрированы по генерическому принципу. В поправках, предложенных к Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств», нет специальных требований к регистрации и обращению биоподобных препаратов, что не позволит, по нашему мнению, разработать соответствующую нормативную базу. Взамен этого вводится процедура подтверждения взаимозаменяемости, которая полностью интегрирована в процесс регистрации. Однако это два разных процесса — регистрация обеспечивает допуск качественного, эффективного и безопасного препарата на рынок, а взаимозаменяемость устанавливается, исходя из научной составляющей и целей системы здравоохранения. Нам представляется, что в предложенной форме законопроект вводит предпосылки для автоматической замены биологических препаратов. Такой подход противоречит мировому регуляторному опыту.
Марина Журавлева, заместитель директора Центра клинической фармакологии НЦЭСМП Минздрава России: — До 95% лечения занимает лекарственная терапия, поэтому так важно обеспечить пациентов высокоэффективными, качественными и безопасными препаратами. Но сегодня невозможно гарантировать быстрое лечение без применения инновационных лекарств. На рынке немало псевдодженериков, эффективность которых весьма сомнительна. Нередко врачам приходится увеличивать их дозу сразу вдвое по сравнению с оригинальным препаратом. По убеждению врачей, все лекарства, которые закупаются за деньги государства, должны быть исследованы со стопроцентной гарантией. Все то, на что государство тратит деньги, должно быть абсолютно гарантировано для дальнейшего назначения пациентам. Необходимо вводить систему оценки медицинских технологий, чтобы правильно выбирать методы лечения, в том числе и с экономической точки зрения.
Алексей Колбин, заведующий кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины Первого государственного медицинского университета им. ак. И.П. Павлова (Санкт-Петербург): — Сегодня на фармрынке более 150 биопрепаратов. Лидируют среди них моноклональные антитела, которые чаще всего применяются для лечения тяжелых заболеваний — онкологических, гематологических, аутоиммунных. Но многие из них обладают нежелательными эффектами — иммуногенными и канцерогенными. Эти явления можно выявлять только с помощью активного мониторинга. Согласно выводам ВОЗ, при применении современных биопрепаратов риск появления опухолей вырастает на 2,3%, инфекционных заболеваний — на 8,7%. Цифры, полученные Европейским медицинским агентством, еще выше — 20 и 22% соответственно. Насколько мы готовы к применению современных биопрепаратов? У нас была создана сеть региональных центров по мониторингу побочных эффектов, в каждую историю болезни были внедрены специальные формы для их регистрации. Но в 2013 году все решения по этому поводу отменили, региональные центры закрываются. При этом нежелательных побочных явлений в реальной клинической практике возникает больше, чем при регистрационных клинических исследованиях. Неслучайно в ЕС издана директива о существенном расширении ответственности фармаконадзора. Основой для биопрепаратов должна быть система управления рисками. Особую настороженность вызывает рост отечественных биопрепаратов и биоаналогов в практическом здравоохранении. Мы ничего не знаем о том, что с ними происходит. Информация о биопрепарате должна быть доступна, открыта для всех, особенно для пациентов. Реальному решению проблемы безопасности не только биопрепаратов, а и малых молекул лекарственных средств никто должного внимания в России не уделяет.
Алла Трапкова, заместитель начальника управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора: — Система региональных центров фармаконадзора, которые были не только источниками сообщений, но и центрами обучения региональных медицинских профессионалов в области фармаконадзора, действительно разрушена. Проблемы оценки рисков и GMP-инспекций стоят очень остро. Сегодня регистрируются препараты на основании лицензий, которые были выданы до принятия стандартов GMP, производства не проходили инспекции на соответствие им. Лицензии выдаются на производственные площадки и совершенно не касаются конкретных технологий производства препарата, что очень важно в отношении биосимиляров. Мы регистрируем и не знаем, где реально производятся эти лекарственные препараты, в каких условиях. Но в целом фармаконадзор развивается — создана электронная база спонтанных сообщений о нежелательных побочных реакциях на лекарственные препараты, ежегодно растет их число. Однако сообщения о биосимилярах не могут свидетельствовать о качестве этих препаратов — они, скорее всего, связаны с их заменой, которая происходит в системе лекарственного обеспечения, когда человек долгое время принимает один лекарственный препарат, потом его переводят на другой.
Юрий Жулев, сопредседатель Всероссийского союза пациентов: — К сожалению, последней версии поправок к 61-ФЗ мы не видели, и это неправильно. В нем принципиально поменялась концепция взаимозаменяемости биопрепаратов. Мы должны видеть финальный вариант документа, он должен быть обсужден среди экспертов и в пациентских организациях. Мы должны быть уверены, что при регистрации биоаналогов будет пройден полный цикл клинических исследований. Я полностью солидарен с тем, что по биологическим препаратам все нежелательные явления невозможно зарегистрировать и отследить на этапе клинических исследований в рамках регистрации. Знаю примеры за рубежом, когда компании были вынуждены в экстренном порядке по приказу регулятора отзывать с рынка препарат. Это действие очень жесткого механизма пострегистрационного контроля и системы фармаконадзора с возможностями отзыва регистрационного свидетельства или приостановки госзакупок этого препарата. В России нормой в системе госзакупок является то, что препарат регистрируется и может занять 100% рынка. Мы, как пациенты, должны быть уверены, что препараты действительно заменяемы. Но мы должны также обсуждать преемственность лечения при хронической пожизненной терапии. Из-за системы госзакупок мы вынуждены менять препараты, иногда крайне часто — буквально каждый месяц.
Андрей Васильев, директор центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России: — Комментировать поправки к 61-ФЗ не могу, так как с последней редакцией мы не знакомы. С точки зрения научной составляющей экспертизы, биологические препараты и биоаналоги, в частности, ни при каких обстоятельствах не могут считаться воспроизведенными дженериками. В любом случае, если у препарата нет полного регистрационного досье, то подтвердить его качество всего по 2-3 показателям невозможно. Сейчас действует норма, что препараты, зарегистрированные более 20 лет назад, могут регистрироваться вообще без клинических исследований.
Александр Хаджидис, главный клинический фармаколог Санкт-Петербурга: — Биопрепараты — это терапия отчаяния, главное в них — проблема эффективности и безопасности, и это касается и оригинальных препаратов, и биоаналогов. Сейчас у всех участников фармрынка приоритеты разные, но они должны сойтись в одном — защите интересов пациента, и это должно сделать государство. По дженерикам совпадают интересы государства и бизнеса. По оригинальным препаратам — интересы бизнеса и врачей. Оригинальные лекарства гораздо более исследованы, чем воспроизведенные. Надо давать компаниям-производителям госзадание, но нельзя за счет более низкой цены терять качество лекарств.
Сергей Зырянов, профессор кафедры клинической фармакологии РГМУ: — В нашей стране произошла подмена понятий. Мы все время считаем, что генерический препарат — это препарат, взаимозаменяемый с оригинальным. Но вот определение, которое дает ВОЗ: генерический препарат и многоисточниковый препарат — это препарат, который фармацевтически эквивалентен. Фармацевтически эквивалентный или фармацевтически альтернативный продукт может быть, а может и не быть терапевтически эквивалентным оригинальному. Терапевтическая эквивалентность является тем фактором, который регулирует вопросы взаимозаменяемости. Это значит, что вопросы взаимозаменяемости и регистрации — это разные вопросы. Генериковый препарат может быть зарегистрирован, но при этом может не быть терапевтически эквивалентным оригинальному и, соответственно, может не быть взаимозаменяемым с оригинальным препаратом. Точно так же и регистрация препарата в качестве биосимиляра не означает, что он может быть использован для замены оригинального средства. Биосимилярность, или биоподобность — это не синоним взаимозаменяемости. Сам факт регистрации биосимиляра не означает, что он может быть использован вместо биопрепарата.
В Европе простой взаимозаменяемости биопрепаратов и биоаналогов нет, лишь в нескольких странах есть позитивный формуляр взаимозаменяемых (список разрешенных к замене), в других — негативный (список запрещенных к замене). Так, в Финляндии вообще не разрешена замена всех препаратов, применяемых в лечебно-профилактических учреждениях. Во Франции замещение оригинальных лекарств дженериками разрешено, но замещение биопрепаратов в аптеке — только в случае начала лечения, если врач при этом не запретил замену. И если фармацевт заменил один препарат другим, то он обязан уведомить врача. В Германии замена возможна, если в сравнительных исследованиях у биопрепарата и биоаналога препарат сравнения был один и тот же, одна технология производства и одни и те же исходные материалы. В Европе в целом всем биопрепаратам должно быть присвоено уникальное название, их нельзя идентифицировать по МНН. В 2013 году минздрав признал, что у нас есть проблемы с эффективностью и безопасностью лекарств в пределах одного МНН и подтвердил необходимость пересмотра находящихся в обращении лекарственных препаратов. Раньше всегда говорили: все, что имеет одно МНН, работает одинаково.
Ольга Викулова, ведущий научный сотрудник Эндокринологического научного центра Минздрава России: — Иммуногенность биосимиляров можно оценить только в результате клинических исследований. Считается, что предпосылками для развития иммуногенности является либо структурная трансформация вследствие другого технологического процесса биосимиляра, либо наличие примесей. Результатом является образование антител, нейтрализующих белок действующего вещества препарата. В 2007 году в ЕС была отклонена первая попытка индийской компании зарегистрировать три биосимиляра инсулина. Почему? Недостаточный контроль качества технологического процесса и содержания примесей, недостаточно данных об отсутствии иммуногенности, нарушены правила проведения клинических исследований эквивалентности инсулинов, в частности, отсутствовал контроль за уровнем эндогенного инсулина, иные фармакокинетические свойства. Мы нередко слышим жалобы пациентов: «инсулин, как вода, не действует». В этих случаях пациент вместе с врачом повышают дозу, но при этом вырастает риск гипогликемии. Замещение биопрепаратов очень важно, но автоматическое замещение инсулинов практически во всех странах Европы запрещено. Препараты инсулина недопустимо выписывать по МНН, потому что их эффекты клинически определяются тем конкретным производителем, который этот препарат производит. В России мы вынуждены выписывать рецепты по МНН. Очень важно иметь систему регистрации нежелательных побочных реакций, которой у нас, к сожалению, нет.
Ян Власов, председатель Общественного совета по защите прав пациентов при Росздравнадзоре: — Пациентское сообщество отреагировало на появление биосимиляров для лечения рассеянного склероза остро. Количество жалоб на необоснованную смену лекарственного препарата с негативными результатами, которые пациенты подавали в Росздравнадзор в 2010 году, когда у нас впервые появилась эта проблема, выросло на 860%. Мы предложили поправку в закон о том, что биоаналог не может быть взаимозаменяем. Но в последней версии закона ее нет. С мест идет много сообщений, что биосимиляры не работают, однако в ряде регионов, прежде чем послать извещение в центр, эти сообщения фильтруют. Мы получаем биоаналоги для больных рассеянным склерозом, и нам приходится их перетитровывать, чтобы определить дозу. По 3-4 раза в год пациентов переводят с одного лекарства на другое — это полный провал лечения и пустая трата бюджета. Может быть, все же дать врачу возможность решать, чем лечить своих пациентов?
Тимофей Нижегородцев, начальник управления контроля социальной сферы и торговли ФАС: — Дискуссия по взаимозаменяемости идет уже более пяти лет. Исходя из логики профессионалов, нужно каждую серию любого препарата регистрировать по полному досье. Современные препараты — это высоко стандартизованный продукт. Мы урегулировали все разногласия по проекту поправок с минздравом. Мы ушли от упрощенного подхода, от полярных позиций, и шли навстречу друг другу: взаимозаменяемость должна доказываться эквивалентностями — в том числе и терапевтической — в ходе клинических исследований. Я не понимаю, почему последнюю версию законопроекта нельзя было выложить на сайте.
Неправда, что якобы лекарства не будут регистрировать без установления их взаимозаменяемости с аналогами. Расширено регистрационное досье и тем самым расширены основания для регистрирующего органа. Но если компании-оригинаторы не будут вносить в досье сведений о побочных эффектах и противопоказаниях, которые выявятся в ходе пострегистрационных исследований, это будет основанием для приостановки регистрации. Есть и другие основания, которые формируют модель фармаконадзора. К сожалению, у нас надзор разделен между тремя ведомствами — минздравом, минпромторгом и Росздравнадзором. Необходимо идти в сторону объединения.
Николай Медуницын, главный научный сотрудник Центра планирования и координации НЦЭСМП Минздрава России: — Происходит что-то непонятное с дефинициями. Говорить надо именно о «биоподобии», идентичности нет никогда. «Биологическими аналогами» в эндокринологии называют ряд естественных веществ, образующихся в организме, и использование термина «биоаналог» только запутает существующую классификацию лекарственных средств. Термин «биоаналог» не применяют ни ВОЗ, ни европейское сообщество. И нам не нужно идти этим неверным путем.
Алексей Масчан, заместитель директора Центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Димы Рогачева: — Бесконечные замены одного препарата другим в рамках закупок по ОНЛС должны быть просто запрещены. В онкологии в меньшей степени мы пока столкнулись с биоаналогами. В основном сталкивались с дженериками. И дженерики — это абсолютно страшная вещь, потому что их недостаточная эффективность может проявляться через многие годы, и это вообще не может быть никак проконтролировано. Например, снижение на 15% суммарной дозы химиопрепаратов при лечении локализованных форм рака молочной железы снижает эффективность их применения через 10 лет на 100%. Я не понимаю, почему мы должны поддерживать отечественного производителя, а не пациента.
Екатерина Алексеева, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья детей РАН: — В отличие от онкологических больных, наши пациенты принимают препараты всю жизнь. И в зависимости от того, какой препарат подобран, зависит не только жизнь больного, а и то, встанет ли он утром с кровати. Ребенок уходит от нас компенсированный, но по месту жительства ему меняют препарат и форму введения — и весь эффект лечения уходит. Он снова возвращается к нам в тяжелом состоянии, с печеночной недостаточностью. И мы не может его защитить. Мы боролись с отечественным и индийским циклоспорином, провели их экспертизу. Оказалось, что действующего вещества в них было меньше, а примесей больше. Если компании хотят зарегистрировать свой аналог, пусть проводят полномасштабные клинические исследования. И показывают по меньшей мере такую же эффективность и токсичность. А по препаратам для детей надо проводить отдельные клинические исследования. Нельзя экстраполировать результаты взрослых на детей.
Елена Тельнова, ведущий научный сотрудник Национального НИИ общественного здоровья РАН: — Надо возрождать региональные центры фармаконадзора, нравится это кому-то или нет. За время их существования количество извещений возросло в 12 раз. Надо, чтобы врачи систематически присылали извещения о нежелательных эффектах препаратов. Но сейчас в законе такой нормы нет. И еще один вопрос — цены на биопрепараты. Да, они особенные, но это не значит, что цены на них должны быть заоблачными. Биопрепараты должны быть доступными для населения.
Участники экспертной сессии приняли резолюцию, в которой выразили общее мнение: проект поправок к закону «Об обращении лекарственных средств» не прошел широкого общественного обсуждения, недостаточно проработан и не решает многих проблем. Он требует существенной доработки с привлечением всех заинтересованных сторон — фармацевтического, медицинского и пациентского сообществ. В правительство и Минздрав России направлены предложения по совершенствованию нормативной базы обращения биопрепаратов и системы фармаконадзора.
Автор: Татьяна Батенёва
Источник: Российская газета