Проблемы склеивания и залипания таблеток довольно распространены в сфере их производства.
В процессе разработки твердых лекарственных форм для орального применения часто игнорируют некоторые, на первый взгляд кажущиеся незначительными, детали. В последующем это может приводить к появлению дефектов таблеток на этапе их формования при масштабировании производства до коммерческого масштаба. Для повышения узнаваемости таблеток им стараются придать определенную форму или нанести логотип компании-производителя, что приводит к существенному усложнению производственного процесса в период постмаркетингового распространения лекарственного препарата. Производителям оснастки для пресс-инструментов зачастую удается предсказать возникновение возможных проблем со склеиванием и залипанием таблеток еще до начала их коммерческого производства, что позволяет предотвратить возникновение множества неприятных ситуаций как среди производителей фармацевтических препаратов, так и оснастки для пресс-инструментов.
Проблемы склеивания и залипания, как правило, возникают вследствие наличия ошибок при разработке состава или геометрии таблетки, связанных с различиями в физических свойствах вспомогательных веществ и лекарственной субстанции.
Когезионная прочность
Формование – результат химических дисперсионных и механических сил, соединяющих частицы, образующие твердое вещество с определенной плотностью и пористостью. Когезионные силы, связывающие частицы, можно оценить путем проведения ряда исследований с целью предсказания возникновения определенных проблем при прессовании таблеток. Профиль прессумости и возможность масштабирования процесса являются крайне важными темами для научно-технических разработок. Данные исследования позволяют повысить успешность масштабирования процесса и возможности его технической реализации.
Частицы таблеток связываются благодаря когезионным силам. Однако в процессе прессования когезионные силы, связывающие частицы, нарушаются под воздействием пуансона. Как следствие, частички таблетки приклеиваются к прессующему элементу. Это связано в первую очередь с физическими свойствами активного фармацевтического ингредиента (АФИ), а механизм и кинетика данного процесса могут быть смоделированы.
Прилипание частичек таблетки к пресс-форме при нанесении букв и символов называется залипанием. Залипание, как правило, возникает как следствие ошибок, допущенных на этапе разработки дизайна таблетки. Проблемы с залипанием зачастую можно решить уже на этапе производства, но их крайне трудно предсказать и обнаружить до момента переноса технологии на производственную площадку. Среди основных источников проблемы прилипания можно выделить выбор несоответствующего шрифта и гравировки.
Простые способы уменьшить склеивание и залипание
Предотвращение склеивания и залипания не всегда означает смену инструмента, используемого для производства таблеток. Когда порошок прилипает к выгравированным буквам, первое, что нужно проверить, – уровень влажности при формовании. Избыточная влажность при формовании и влага на пресс-инструменте могут вызвать залипание. Недостаточное усилие прессования также является потенциальной причиной залипания, поскольку порошок уплотняется не полностью. Это значит, что адгезионные силы легко преодолевают когезионные силы спрессованной несоответствующим образом таблетки.
Другое возможное решение проблемы – уменьшение количества смазывающего вещества, используемого при формовании таблетки. Это обеспечит лучшее отделение таблетки от поверхности пуансона. Также необходима тщательная проверка пуансона во избежание царапин на его поверхности, которые могут захватывать мелкие частицы. При избыточной влажности гранулята подобные царапины приводят к образованию пленки и небольшому склеиванию. При выявлении царапин на поверхности необходимо отшлифовать пресс-инструмент. Применение специальных паст для полировки в конечном итоге позволяет существенно улучшить свойства готового продукта.
Снижение залипания путем замены шрифта
Если простых действий, упомянутых выше, недостаточно, необходим полный редизайн таблетки и инструмента. Прежде всего это касается выбора шрифта. Зачастую при выборе шрифта руководствуются его формой, а не функциональностью. Чрезмерно украшенный и сложный шрифт, зачастую приводит к залипанию и деформированию таблеток.
На рисунке изображен сложный шрифт. Сложные шрифты, а также лишние декоративные элементы препятствуют достаточной прессовке порошка, приводят к отделению отдельных частичек от спрессованной таблетки и его прилипанию к пресс-инструменту, что показано на рисунке с помощью закрашенных зон.
Та же печать, выполненная более практичным шрифтом с увеличенными буквами и радиусом закругления углов, представлена ниже. Смена шрифта сводит к минимуму вероятность залипания при прессовке порошка и не приводит к разрушению когезионных сил таблетки.
Смена техники нанесения гравировки на клише
Кроме смены шрифта, следует обратить внимание на технику гравировки. На рисунке ниже изображена стандартная круглая таблетка. На ней выгравирована цифра «9» со стандартной шириной, глубиной гравировки и углами 35 градусов. Для большинства составов таблетки подобная гравировка не приведет к залипанию. Однако довольно часто встречаются нестандартные составы таблеток и подобные проблемы не редкость.
Чтобы устранить проблемы с прилипанием материала к центру цифры «9», можно использовать метод снижения глубины гравировки или pre-pick. Глубина гравировки в центральной части цифры «9» уменьшена с 0,33 мм до 0,17 мм. Глубина гравировки может быть уменьшена на 10–100% в зависимости от степени выраженности проблемы с прилипанием. Стоит принимать во внимание, что снижение глубины гравировки приводит к уменьшению четкости символов и логотипа на таблетке, что является принципиально важным моментом с точки зрения узнаваемости бренда. Метод pre-pick применим к любой букве или цифре с полностью закрытыми зонами.
При гравировке других сложных символов без закрытых зон прилипание также вероятно. Такие буквы, как E, К, Л, М, и цифры 2, 3 и 5 имеют частично закрытые зоны. Чтобы избежать прилипания в данных случаях, применяется метод «сглаживания». Начиная с края открытой части, символ сглаживается по направлению к закрытой части таблетки, при этом глубина гравировки постепенно снижается. Как правило, глубина «сглаженных» частей таблетки снижается на 10–50%, а чаще всего – на 30%. «Сглаживание» таблетки со снижением глубины гравировки на 50% представлено в правом нижнем углу на рисунке:
Материал пресс-инструмента
Если склеивание и залипание выявляются на этапе исследований и разработок, или появилась необходимость в заказе нового набора пуансонов в связи с имеющимися проблемами со склеиванием и залипанием, необходимо подбирать пресс-инструмент, изготовленный из специальной стали. Общеизвестно, что сталь с высокой концентрацией хрома в сплаве (как правило, 16–18%) снижает прилипание и тем самым увеличивает выход спрессованного продукта. Надежный поставщик оснастки для пресс-инструмента работает с различными марками стали для производства пуансонов в зависимости от потребностей заказчика. Существует также несколько специальных видов стали, которые способны повысить производительность и срок службы пуансонов и штампов путем повышения их прочности, износоустойчивости и коррозионной устойчивости.
В качестве альтернативы использования специальной стали некоторые производители покрывают пуансоны из обычной стали специальными покрытиями, которые повышают их эффективность и увеличивают производительность пресс-инструмента. Наиболее распространенными типами покрытий являются хром (Cr) и нитрид хрома (CrN). При необходимости можно подобрать другие покрытия в зависимости от состава прессуемой смеси. Однако следует иметь ввиду, что со временем тонкий слой хромового покрытия стирается под воздействием прессуемого материала и применения полирующих паст. Стоить отметить, что эксплуатационные характеристики пуансонов, полностью изготовленных из стали определенной марки, выше, чем в случае использования пуансонов с покрытием.
Прежде чем выбирать оснастку для пресс-инструмента, необходимо обсудить все возможные проблемы с производителем, чтобы избежать дополнительных производственных затрат в последующем.
Поставщик оснастки должен рассказать обо всех преимуществах и недостатках того или иного покрытия и материалов, которые можно применять в Вашем случае.
Существует несколько способов ускорить выпуск нового лекарственного препарата на рынок, начиная от незначительных изменений состава и заканчивая полной сменой дизайна таблетки и оснастки пресс-инструмента. При разработке стратегии выхода продукта на рынок необходимо сначала проконсультироваться с поставщиком пресс-инструмента. Это позволит получить конечный продукт, максимально приемлемый как для производителя, так и для потребителя. Обсуждение физических свойств прессумого материала с поставщиком пресс-инструмента на этапе разработкии дизайна таблетки позволит избежать проблем со склеиванием и залипанием в будущем.
Материал предоставлен компанией Natoli