Как рассказал заместитель директора Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН кандидат биологических наук Владимир Александрович Рихтер, лактаптин успешно прошел полный цикл доклинических испытаний и ожидает регистрации Минздрава РФ для перехода на последний, клинический этап.
«Наряду с несомненными достоинствами наше вещество имеет недостатки, общие для всех белковых препаратов, — уточнил В. Рихтер. — Это равномерное распределение по органам и тканям при внутривенном введении и короткий период полужизни (снижения содержания ниже 50 % первоначальной дозы) в организме. Естественно, что для преодоления таких недостатков мы стали искать различные подходы. Один из них — использование уникального свойства органов и тканей иметь специфическую топографию поверхности. Проще говоря, любые клеточные структуры отличаются друг от друга не только геномно и биохимически, но и формой. Значит, можно подобрать молекулы, которые будут связываться с определенным рельефом и никаким другим».
Для поиска таких молекул ученые ИХБФМ СО РАН использовали так называемый фаговый дисплей. В организм бактериофага встраиваются уникальные пептидные последовательности длиной 12 аминокислот, ответственные за нахождение соответствующей мишени. «Мы перебрали больше миллиарда возможных вариантов двенадцатичленных комбинаций, — рассказал Владимир Рихтер. — Проведя селекцию, выбрали оптимальный тип бактериофага и пептидной цепочки, оптимальные для попадания к тому или иному виду опухоли. А затем расшифровали последовательность этих отобранных пептидов и встроили в ген лактаптина комбинацию нуклеотидов, кодирующих тот или иной выбранный пептид. Получилась фьюжн-конструкция, у которой одна часть — «поисковая» последовательность пептида, нацеленная на определенную опухоль, а другая — эффекторная последовательность RL2 (искусственного аналога натурального лактаптина), убивающая раковые клетки».
Генно-инженерная конструкция, состоящая из «адресующей» и «киллерной» частей, может тиражироваться в лабораторных условиях, и с ней уже проведен ряд экспериментов. Эффект подавления роста раковых клеток не отличается от применения исходного RL2, а адресность повысилась в 5—8 раз. У мышей, которым вводили такой препарат, опухоль развивалась значительно медленней, чем у животных под воздействием обычного RL2 и тем более — в контрольной группе.
«Таким образом мы установили, что присоединение адресующего пептида к лактаптину не просто не снижает апоптического воздействия всей конструкции, — резюмировал В.А. Рихтер, — но и значительно повышает противоопухолевый потенциал первоначально разработанного препарата».
Ученый сообщил, что работы ведутся в возглавляемой им лаборатории биотехнологий ИХБФМ при активном участии заведующей группой микроскопических исследований ИХБФМ доктора биологических наук Елены Ивановны Рябчиковой и кандидата технических наук Евгения Леонидовича Завьялова из SPF-вивария ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН». Руководитель проекта также отметил, что успешному проведению исследований во многом способствовало сотрудничество с сотрудниками лаборатории доктора биологических наук Александра Алексеевича Ильичева из Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «Вектор». Основные результаты работы опубликованы в журналах Oncology Letters и PLoS One.
«Главным результатом на сегодня является не только полученный метод повышения эффективности отдельного онкологического препарата, что само по себе очень важно, — отметил Владимир Рихтер, — но и выход на основы новой технологии достижения лекарствами опухолей и других патологических образований посредством генно-модифицированных бактериофагов. Совместно с коллегами из Института ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН и других организаций мы уже запланировали серию исследований с целью применения этой технологии в в бор-нейтронозахватной терапии раковых заболеваний».
