При инспектировании производителей лекарственных средств на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP) выявляются различные несоответствия. Некоторые из них являются типичными и встречаются довольно часто. В данном материале рассматриваются нарушения, связанные с упаковкой.
Документация
Спецификации на исходное сырье и упаковочные материалы должны содержать (или должны приводиться соответствующие ссылки, где применимо) следующее: а) (a) описание исходного сырья или упаковочных материалов, включающее: наименование и внутренний код (при необходимости); ссылку на фармакопейную статью, нормативную документацию или нормативный документ; наименование утвержденных поставщиков и производителя исходного сырья или упаковочных материалов; образец печатных материалов; б) (b) инструкции по отбору проб и проведению испытаний; в) (c) качественные и количественные характеристики с указанием предельных значений; г) (d) условия хранения и меры предосторожности; д) (e) срок годности. – п. 112. (4.14) Правил GMP
Для каждого лекарственного средства, размера и типа упаковки должны быть утверждены инструкции по упаковке. – п. 118. (4.19) Правил GMP
На каждую произведенную серию или часть серии должны сохраняться записи по упаковке серии. Они должны основываться на соответствующих частях инструкций по упаковке. – п. 123. (4.21) Правил GMP
Записи по упаковке серии должны включать в себя следующие данные: а) (a) наименование и номер серии лекарственного средства; б) (b) дату (даты) и время проведения операций по упаковке; в) (c) фамилию(и) и инициалы оператора(ов) каждой основной технологической операции и, при необходимости, лица, проверившего каждую из этих операций; г) (d) записи проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковке, включая результаты контроля в процессе производства; д) (e) сведения об осуществленных операциях по упаковке, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии; е) (f) образцы использованного печатного упаковочного материала, включая образцы с нанесенными номером серии, сроком годности и прочими дополнительными маркировочными данными; ж) (g) описание отклонений от инструкций по упаковке, подписанное уполномоченным лицом с указанием даты; з) (h) количество и ссылку на номер или наименование всех печатных упаковочных материалов и нерасфасованной продукции, выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество готового продукта для составления материального баланса. Электронный контроль в процессе упаковки является основанием для невключения такой информации; и) (i) подпись лица, ответственного за процесс упаковки, с указанием даты – п. 124. Правил GMP
В октябре 2017 года, на Российской агропромышленной выставке «Золотая осень», начальник Отдела инспекции производства на соответствие требованиям надлежащей производственной практики Данил Рудняев приводил следующее нарушение среди несоответствий, выявленных во время инспектирования производителей ветеринарных препаратов: «Спецификации на исходное сырье и упаковочные материалы, промежуточную и готовую продукцию не содержат требуемой информации».
Некоторые производители не включают в состав своих спецификаций слишком подробную частную информацию, например, текст инструкций по отбору проб и проведению испытаний. Но в этом случае спецификация должна включать в себя соответствующие ссылки на другие, связанные с ней документы, и эти документы должны быть в наличии (в том числе во время проведения инспектирования производителя). Инструкции по упаковке должны включать в себя всю информацию, приведенную в пункте 118. (4.19) Правил GMP. Некоторые производители включают в состав инструкций по упаковке пустые шаблоны записей по упаковке серии. Перечень всех необходимых упаковочных материалов может быть также представлен в приложении к инструкции. Что касается образцов или копий соответствующих печатных упаковочных материалов и образцов, указывающие на место нанесения номера серии и срока годности продукции, то в инструкции по упаковке на них может быть только приведена ссылка. Эти образцы должны быть в наличии, но они могут храниться отдельно, особенно если размер образцов не позволяет приложить их к инструкции (например, картонная пачка большого размера). Образцы должны быть соответствующим образом промаркированы — во избежание их случайного попадания в процесс упаковки.
Примеры выявляемых нарушений:
- «Спецификации на упаковочные материалы не содержат следующей информации (или соответствующих ссылок): наименование утвержденных поставщиков/производителей упаковочных материалов; инструкции по отбору проб и проведению испытаний; срок годности», п. 112. (4.14);
- «Образец промаркированной этикетки, который соответствует использованным этикеткам, не включен в записи по упаковке серии», «Образцы упаковочных материалов не прикладываются к досье на серию в начале использования новой серии материала (например, новый рулон с этикетками)», п. 124 е);
- «Не все отклонения от инструкции по упаковке включены в записи по упаковке серии» п. 124 ж).
Упаковочные материалы
Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ними необходимо уделять такое же внимание, как и исходному сырью. – п. 175. (5.40) Правил GMP
Особое внимание необходимо уделять печатным материалам. Они должны храниться в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной процедурой. – п. 176. (5.41) Правил GMP
Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен идентификационный номер или идентификационный знак. – п. 177. (5.42) Правил GMP
При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки должно быть проверено их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке. – п. 182. (5.47) Правил GMP
Материалы первичной упаковки перед началом операции наполнения должны быть чистыми. Необходимо обеспечить предотвращение и устранение любой контаминации, такой как осколки стекла и металлические частицы. – п. 183. (5.48) Правил GMP
Закупка первичных и печатных упаковочных материалов является важным процессом, в который должен быть вовлечен компетентный персонал. Эта деятельность должна осуществляться с использованием утвержденных спецификаций на упаковочные материалы, где должны быть указаны одобренные поставщики (аудит которых нужно осуществлять регулярно). Очень желательно, чтобы все спецификации были согласованы с поставщиками. Печатные упаковочные материалы должны изготавливаться только на основе авторизованных графических макетов (оригинал-макетов). Отбор проб и проведение испытаний упаковочных материалов должны осуществляться в соответствии с инструкциями, указанными в спецификациях.
Правилами GMP установлено, что производитель должен утвердить процедуры по внутризаводской маркировке, карантину и хранению упаковочных материалов. Все поступающие упаковочные материалы должны быть проверены, чтобы гарантировать, что поставка соответствует заказу; тарные места должны быть очищены и маркированы с указанием требуемой информации. На приемку каждой поставки каждого вида первичных, вторичных и печатных упаковочных материалов должны быть в наличии утвержденные производителем процедуры и подтверждающие записи. Поступающие упаковочные материалы должны немедленно помещаться в карантин и содержаться в нем до получения разрешения на использование. Все упаковочные материалы следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность использования складских запасов. На каждой производственной площадке, осуществляющей упаковку, должны храниться контрольные образцы каждой серии первичных упаковочных материалов и печатных материалов (печатные материалы допускается включать в состав контрольных и/или архивных образцов готовой продукции).
Иногда производители задаются вопросом, каким образом можно проверить количество упаковочных материалов, например, листков-вкладышей с инструкцией по применению лекарственного препарата. Если пересчитывать их вручную поштучно, то на это уйдет много времени, а сложить их потом обратно ровной стопкой будет сложно (поэтому впоследствии может возникнуть проблема с их использованием на фальцевальном устройстве картонажной машины). Проверить количество таких материалов можно, например, с использованием весов. Важно понимать, зачем вообще это нужно — чтобы правильно составлять материальный баланс по упаковочным материалам.
Примеры выявляемых нарушений:
- «Отсутствует маркировка поступивших на склад упаковочных материалов», п. 138. (5.3);
- «Со склада в производство были переданы упаковочные материалы в статусе «карантин», п. 140. (5.5);
- «Хранение материалов с различным статусом организованно в ячейке с одним идентификационным номером в компьютеризированной системе», п. 142. (5.7);
- «Не осуществляется учет упаковочных материалов, поступающих со склада на участок упаковки», п. 182. (5.47);
- «Не предоставлено обоснование исключения проведения контроля микробиологической чистоты первичных упаковочных материалов», «Контроль стерильности для первичных упаковочных материалов выполняется по аутсорсингу (они стерилизуются Исполнителем и возвращаются Заказчику вместе с сопроводительной документацией), но периодическая проверка этого процесса не предусмотрена — тест на стерильность не проводится», п. 175. (5.40), п. 183. (5.48);
- «На площадке не осуществляется хранение контрольных образцов первичных упаковочных материалов», «Не организовано хранение контрольных образцов каждой серии первичных упаковочных материалов и печатных материалов», п. 6. (2.2) Приложения № 18 (19).
Операции по упаковке
При составлении планов операций по упаковке особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга, за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение. – п. 179. (5.44) Правил GMP
Перед началом операций по упаковке должны быть предприняты меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат любые использовавшиеся ранее лекарственные средства, упаковочные материалы или документы, если они не требуются для запланированной операции. Очистка линии должна проводиться согласно утвержденной процедуре. – п. 180. (5.45) Правил GMP
Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждом упаковочном месте или линии. – п. 181. (5.46) Правил GMP
Правилами GMP установлено, что планировочные решения производственных зон и внутрипроизводственных зон хранения должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводящее к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, обеспечивающее отсутствие перекрестной контаминации и сводящее к минимуму риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа при производстве или контроле. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении, за исключением тех случаев, когда не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.
Иногда производители задаются вопросом, какой высоты должны быть перегородки в помещении вторичной упаковки, которые разделяют оборудование различных упаковочных линий. Нет требования того, чтобы эти перегородки были высотой до самого потолка. Но они должны быть настолько высокими и протяженными, чтобы предотвратить риск случайного перепутывания различных лекарственных средств или компонентов упаковки.
Правилами GMP установлено, что для предотвращения перекрестной контаминации должны быть предусмотрены соответствующие технические и/или организационные меры, в том числе контроль наличия остатков и применение этикеток, указывающих статус очистки оборудования. В течение всего времени процесса производства все используемые исходное сырье, упаковочные материалы, тара для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и, при необходимости, помещения должны быть маркированы этикетками или иным способом с указанием производимой продукции или обрабатываемого исходного сырья и упаковочных материалов, а также дозировки и номера серии производимой продукции.
Поскольку при упаковке продукции в первичные упаковочные материалы происходит контакт с окружающей средой, этот процесс необходимо проводить в чистых помещениях. В эти помещения не должны попадать материалы, которые могут стать источником контаминации. Контроль наличия остатков на упаковочной линии является важным процессом, который на некоторых предприятиях уже претерпел значительную эволюцию. Первым методом при контроле очистки линии (Line clearance) было простое использование рабочего листа одним оператором. Новым методом стало использование двух операторов, один из которых проводил дополнительную проверку. При следующем методе оператор проверял линию, следуя порядковым номерам, которые указывали ему путь (специальные стикеры на оборудовании). Очередной метод уже включал в себя следование оператора за нанесенной на полу линией со стикерами, указывающими количество конкретных точек для осмотра. Вполне возможно, что и этот метод проверки в дальнейшем может быть улучшен. Важно только понимать, что стикеры, которые могут быть использованы для маркировки оборудования, не должны со временем отклеиться и стать источниками контаминации.
Примеры выявляемых нарушений:
- «Происходит одновременное/последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении упаковки при существовании риска перепутывания или перекрестной контаминации», п. 55. (3.8), п. 144 (5.9);
- «Отсутствует маркировка помещений и оборудования в помещении упаковки, в том числе с указанием статуса очистки», 154. (5.19) ж);
- «На упаковочной линии одновременно находились две серии нерасфасованного продукта (одна из них в отходах), хотя в журнале есть отметка об очистке линии перед началом процесса упаковки новой серии», п. 180. (5.45);
- «На упаковочной линии отсутствуют идентификационные этикетки», п. 147 (5.12.), п. 181. (5.46).
Маркировка
Рекомендуется осуществлять маркировку как можно быстрее после фасовки и укупорки. Должны быть приняты необходимые меры, гарантирующие, что не произойдет перепутывания или ошибочной маркировки. – п. 184. (5.49) Правил GMP
Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения номеров серий, срока годности), осуществляемых либо как отдельная технологическая операция, либо в процессе упаковки, необходимо тщательно контролировать и оформлять документально. Особое внимание должно быть уделено ручной маркировке, которую необходимо регулярно перепроверять. – п. 185. (5.50) Правил GMP
Особые меры предосторожности должны соблюдаться при использовании разрезанных этикеток и нанесении маркировки вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток. – п. 186. (5.51) Правил GMP
Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, должна быть отчетливой и устойчивой к выцветанию или стиранию. – п. 188. (5.53) Правил GMP
Этикетки или картонные пачки с нанесенной на них маркировкой должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Используемая для них тара должна быть, в свою очередь, четко промаркирована. Перемещение этих материалов на упаковочную линию должно контролироваться и регистрироваться.
Разрезанные этикетки — это этикетки для лекарственных препаратов, которые «вырезаны» из листа или рулона с этикетками. Согласно п. (g) § 211.122 «Materials examination and usage criteria» («Проверка материалов и критерии использования») раздела 21 CFR, части 211, подчасти G, при использовании разрезанных этикеток операции упаковки и маркировки должны включать одну из следующих специальных процедур контроля:
- Выделение линий для маркировки и упаковки каждой отдельной дозировки каждого отдельного продукта;
- Использование соответствующего электронного или электромеханического оборудования для проведения 100%-ой проверки правильности маркировки во время выполнения операций или после их завершения; или же
- Использование визуального контроля для проведения 100%-ой проверки правильности маркировки во время выполнения операций по ручной маркировке или после их завершения. Такая проверка должна проводиться одним лицом и независимо проверяться вторым лицом.
- Использование любого автоматизированного метода, включая разграничение по размеру и форме этикетки, который физически предотвращает неправильную маркировку с помощью оборудования для маркировки и упаковки.
Важно помнить, что в соответствии со статьей 46 «Маркировка лекарственных средств» Федерального закона от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», номер серии, дата выпуска (для иммунобиологических лекарственных препаратов) и срок годности на первичной и вторичной (потребительской) упаковке лекарственных препаратов должны быть указаны хорошо читаемым шрифтом.
Примеры выявляемых нарушений: «Одновременная маркировка разных серий продукции осуществляется в одном помещении, при этом физическое разделение отсутствует, что может привести к перепутыванию», п. 184. (5.49).
Контроль процесса упаковки
Производитель должен проводить проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно. – п. 187. (5.52) Правил GMP
При контроле процесса упаковки продукции на линии должно проверяться, в частности, следующее: а) (a) общий внешний вид упаковок; б) (b) комплектность упаковок; в) (c) использование надлежащих видов продукции и упаковочных материалов; г) (d) правильность нанесения любой маркировки; д) (e) правильность работы контрольных устройств на линии. – п. 189. (5.54) Правил GMP
Образцы, взятые с упаковочной линии, не следует возвращать повторно на линию. – п. 190. Правил GMP
Правилами GMP установлено, что записи следует вести при выполнении каждого действия и таким образом, чтобы можно было проследить всю значимую деятельность, касающуюся производства лекарственных средств.
Необходимо уделять особое внимание правильному ведению записей, подтверждающих выполнение контроля процесса упаковки (IPC). Современные высокоскоростные упаковочные линии включают в себя оборудование, оснащенное большим числом электронных контрольных устройств: видеокамеры, контролирующие наличие продукта в первичной упаковке; датчики, контролирующие комплектность вторичной упаковки и транспортной тары; датчики считывания фарма кода с компонентов упаковки и т. д. Проверка правильности работы этих устройств и другие виды проверок на линии должны выполняться в начале процесса упаковки, а затем с определенными интервалами. Обычно эти проверки проводятся персоналом участка упаковки, а дополнительный контроль выполняется персоналом подразделения контроля качества.
Иногда производители задаются вопросом, что конкретно подразумевается под «взятыми с линии образцами, которые нельзя на нее возвращать». Возможно, следовало бы также уточнить, что в первую очередь речь здесь идет об образцах, вынесенных за пределы линии. Отдельные компоненты упаковки могут быть возвращены на линию — после их дополнительной проверки, и только в определенны места (в частности, перед контрольными устройствами), с учетом возвращаемого количества (это важно при расчете выхода и составлении материального баланса). Чтобы предотвратить риск случайного перепутывания, такие действия должны выполняться под контролем, а последовательность их выполнения должна быть четко описана в соответствующей процедуре.
Примеры выявляемых нарушений:
- «Не указывается время проведения проверок, выполняемых на линии в начале процесса упаковки», п. 106 (4.8);
- «Взятые с линии образцы повторно возвращаются на линию», п. 190.
Завершение процесса упаковки
Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия должны быть оформлены в виде протокола, который необходимо хранить в установленном порядке. – п. 191. (5.55) Правил GMP
При существенном или необычном расхождении, установленном во время составления материального баланса, между количеством нерасфасованной продукции, печатного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции необходимо провести расследование и установить причину этого расхождения до выдачи разрешения на выпуск. – п. 192. (5.56) Правил GMP
После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим документальным оформлением. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производят в соответствии с утвержденной процедурой. – п. 193. (5.57) Правил GMP
Правилами GMP установлено, что производитель должен проводить проверки выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии отклонений, превышающих допустимые предельные значения. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработка должна осуществляться в соответствии с утвержденным промышленным регламентом после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с документальным оформлением. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом.
Многие производители передают деятельность по уничтожению отходов на аутсорсинг. При этом нужно учитывать, какие виды отходов и в каком виде передаются на уничтожение. Особый риск могут представлять отходы печатных упаковочных материалов, которые предварительно не были приведены в негодность (возможность последующей фальсификации продукции).
Примеры выявляемых нарушений:
- «В досье на серию отсутствует материальный баланс по упаковочным материалам», «Производителем не проводится проверка выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии отклонений», «В документации не установлены допустимые пределы для выхода готовой продукции на стадии упаковки», п. 143. (5.8);
- «При упаковке продукции не проводится подсчет отбракованных печатных упаковочных материалов, при составлении материального баланса не учитывается разница между количеством полученных материалов и количеством использованных и фактически отбракованных материалов», п. 192. (5.56);
- «Не предусмотрено проведение предварительной документированной оценки рисков в случае принятия решения о переупаковке продукции», «Процесс извлечения шприцев с вакциной из блистеров и повторного возврата этих шприцев на блистерную машину не подтвержден валидацией с последующим изучением стабильности возвращенного продукта», п. 198. (5.62);
- «Просроченные печатные/первичные упаковочные материалы не уничтожены с документальным оформлением», п. 178. (5.43);
- «Отсутствует документальное оформление передачи на уничтожение и фактического уничтожения оставшихся упаковочных материалов с нанесенными на них переменными данными о серии», «Не представлен документ, описывающий порядок действий с остатками упаковочных материалов после завершения операций по упаковке», «Процедурой не предусмотрен подсчет фактического количества упаковочных материалов, возвращаемых на склад», п. 193. (5.57);
- «Отбракованные и не приведенные в негодность упаковочные материалы хранятся в зоне с общим доступом», 197. (5.61).
Упаковка и маркировка являются важными элементами лекарственного препарата. Согласно имеющимся данным, значительное количество предъявляемых претензий и последующих отзывов продукции с рынка связано с ошибками и несоответствиями в процессе упаковки. Помимо приведенных в данной статье аспектов, при подготовке к инспекции необходимо также уделять внимание и другим важным вопросам, в том числе квалификации упаковочного оборудования, валидации процесса очистки оборудования и процесса упаковки, соблюдению условий «холодовой цепи» при упаковке термолабильной продукции и т. д.
Для подготовки данного материала использованы:
- Правила GMP, утвержденные Приказом Минпромторга России от 14 июня 2013 года № 916;
- Раздел 21 Свода федеральных нормативных актов США (CFR), часть 211, подчасть G «Packaging and Labeling Control» («Контроль упаковки и маркировки»);
- материалы семинаров и статей, опубликованных в России.
Автор материала: Константин Морозов,
специалист по надлежащей производственной практике
Источник: PharmaPharm