Порядок выпуска серий лекарственных продуктов в соответствии с требованиями ЕС

Как известно,  отечественные Правила GMP [1] являются адаптированным переводом Руководства по GMP Евросоюза [2], версии 2011-2012 гг. Порядок выпуска серий готовых лекарственных препаратов (продуктов по международной терминологии) определяется Приложением № 16 к Приказу. Текст приказа не пересматривался с момента его издания. Между тем европейские нормативы непрерывно обновляются. Приложение № 16 к Руководству ЕС по GMP, впервые сформулированное в 2001 г., пересматривалось дважды: в 2013  и в 2015 гг. Действующая версия Приложения, вступившая в силу в 2016 г., существенным образом отличается от предыдущих.  Правила надлежащей производственной практики ЕАЭС [3], которые должны в ближайшее время заменить Приказ № 916, основаны на том же нормативе ЕС. Они были утверждены в 2016  и опубликованы в 2017 гг.,  в связи с чем также нуждаются в обновлении.

С учётом этого начат пересмотр указанных выше русскоязычных нормативов.  В российском фармсекторе в настоящее время существуют четыре документа, касающиеся порядка  выпуска серий: опубликованные приложения № 16 к Приказу 916 и к Правилам надлежащей производственной практики ЕАЭС, а также проект пересмотренного евразийского норматива и проект ГОСТа Р 52249―2019, содержащий в т.ч. приложение о выпуске серий. Экспертами  формулируются и обсуждаются замечания и предложения к упомянутым проектам.

В рассматриваемых проектах и в комментариях к ним встречаются не вполне точные, а иногда и ошибочные  переводы ключевых терминов Руководства по GMP Евросоюза. Это ведёт к искажённой интерпретации европейских Правил и требований в сфере GMP. Сказанное относится и к порядку выпуска серий лекарственных препаратов. Представляется очевидным, что во многих случаях такие ошибки возникают по причине повторения неверных переводов в опубликованных текстах: в Приказе 916 и в Правилах GMP ЕАЭС.

Приведенные ниже комментарии, как представляется, могли бы содействовать лучшему пониманию требований ЕС в данной сфере в интересах улучшения нормативной и регуляторной деятельности, совершенствования работы предприятий отрасли и соответствующих программ подготовки кадров.  Работа отечественных предприятий в соответствии с правилами GMP ЕС без их искажений необходима, в частности, для повышения её экспортного потенциала, предусмотренного стратегическими программами развития отрасли.

О переводе некоторых англоязычных терминов

В первой, основной части Руководства по GMP Евросоюза рассматриваются  требования к  производству лекарственных препаратов промышленного производства  (medicinal products). Тот же термин используется в названии самого руководства.  Из этого следует, что положения первой части необязательно должны распространяться на производство активных фармацевтических субстанций, требования к которым изложены во второй части руководства. Подобный вывод касается, в частности, Приложения № 16. Согласно правилам  GMP ЕС серии АФС могут выпускаться без участия Уполномоченного лица (УЛ) решением отдела (службы) качества. Иначе говоря, в этом случае используется подход, принятый в США для выпуска любой фармацевтической продукции. Как известно, тот же подход практиковался в СССР, а также в России до введения правил GMP.

В текстах российских Правил GMP и соответствующих документов ЕАЭС  термин medicinal products переводится  чаще всего как  лекарственные средства, Сказанное касается заглавия руководства и названия его первой части. Между тем в соответствии с Законом об обращении лекарственных средств [4] и терминологической частью Приказа 916 этот термин распространяется как на препараты, так и на АФС. В результате смысл названия части I Правил GMP РФ и ЕАЭС при переводе оказался искажённым. Нормативы РФ и ЕАЭС дают основания трактовать их таким образом, что содержание первой части распространяется на все остальные разделы руководства, в т.ч. на производство субстанций. Это означает, в частности, что серии АФС должны выпускаться Уполномоченным лицом.

Таким образом, ошибочный перевод термина medicinal product привёл к искажённому толкованию важного положения Европейских правил GMP.   Необходимо подчеркнуть, что это не результат чьего-то осознанного решения ужесточить  Европейские правила (против чего можно было бы особенно не возражать), но следствие ошибочного перевода ключевого термина. Перенеся чужие правила на свою территорию, мы ужесточили их, сами не понимая этого.

Правильным переводом термина medicinal products, позволяющим избежать этой и других ошибок в интерпретации европейских правил GMP, было бы словосочетание «лекарственный (фармацевтический) продукт». Однако это выражение не признано ни российским законодательством  [4], ни экспертами Евразийской экономической комиссии, несмотря на его широчайшее использование в мировой практике.

При правильном понимании и переводе оригинального текста заголовок первой части правил GMP должен был бы иметь следующий вид: «ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА (ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ)».

Важным для рассматриваемой темы является термин batch release,  а также его синонимы: market release, release for sale and supply.  В глобальном фармацевтическом секторе слово release имеет специфическое значение: изменение статуса объекта в целях его дальнейшего использования. При этом подразумевается, что до изменения объект находился в статусе, препятствующем его свободному использованию по назначению. Изменение статуса происходит после проверки объекта (его осмотра и или испытания) с положительным результатом, произведённой в целях установления соответствия спецификации и пригодности для использования.

Такими объектами могут быть:

• различные материалы, например, исходные или упаковочные, полупродукты, нерасфасованные препараты, реактивы, стандартные образцы для анализа и т.п.
• единицы технологического оборудования, контрольно-измерительные аппараты,
• инженерные системы, помещения.

Термин batch release применяется в этом же смысле изменения статуса объекта  с уточнением о том, что он относится только к готовым лекарственным препаратам и означает возможность их передачи  потребителям, т.е. пациентам. По существу, речь идёт о разрешении использовать объект.

В этой связи следует уточнить, что словосочетания batch release, market release и release for sale используются применительно не только к продаже медикаментов, но и к их безвозмездной отгрузке. Последняя имеет место в отношении исследуемых препаратов, а также, в отдельных случаях, может относиться к зарегистрированным препаратам, поставляемым в рамках гуманитарной помощи.

В русскоязычных документах по GMP release обычно переводится как  ввод в гражданский оборот. Пример: п. 16 Приказа 916, подпункт ж) (vii).Смысл этого выражения не вполне ясен.  Чуть выше в этом же разделе приказа: пункт 9 (1.4), подпункт п) (xv)  говорится о вводе в гражданский оборот и разрешении на выпуск.   Отсюда может  возникнуть вопрос: в чём разница между  вводом в гражданский оборот и разрешением на выпуск?

Немногим лучше перевод в Правилах GMP ЕАЭС: ввод в обращение. Нельзя также считать   удачной формулировку, используемую в соответствующем пункте проекта ГОСТ Р: реализация лекарственных  средств до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск. Необходимо уточнить, что Уполномоченное  лицо не выдаёт какие-либо документы под названием «разрешение на выпуск». Таким разрешением служит запись о сертификации в реестре (см. ниже).

Исходя из этого термин batch release следовало бы переводить как разрешение на отгрузку серии препарата для продажи или бесплатного распределения.

Термин certification можно считать одним из ключевых в рамках руководств по GMP Евросоюза, ВОЗ и PIC/S.  В особенности это относится к приложениям о выпуске серий к этим нормативам, где данный термин применяется в тесной связи с термином batch release.  По этой причине правильный перевод данного термина особенно необходим для адекватной интерпретации признанных на международном уровне требований GMP.

Проще всего было бы перевести certification как сертификацию с учётом распространённости этого термина, в том числе и в фармотрасли. При желании вместо этого можно использовать его аналоги или их производные —  удостоверение, удостоверить. Эти формулировки использованы в основном тексте Приказа 916 МПТ и правил GMP ЕАЭС (раздел Фармацевтическая система качества, подраздел xv), в проекте РОСТа Р 52249-2019.

Однако в других  случаях в тех же документах термин certificationпереводится иначе. В качестве примера можно сослаться на   раздел IV Общие требования (4)  приложения № 16 к Приказу 916. В этой части текста certification неоднократно переводится как подтверждение. При этом английское слово confirmation, означающее подтверждение, переводится как заключение. Кроме того, в этом же разделе документа слово подтверждение используется в другом смысле: для перевода английского agreement, означающего соглашение. Приведенные примеры дают основание говорить о полной путанице в трактовке перечисленных терминов.

Практически те же ошибки повторены в правилах GMP ЕАЭС. При этом следует уточнить, что евразийский норматив был опубликован после появления действующей версии  приложения № 16 к правилам GMP ЕС, что давало возможность выправить допущенные ранее ошибки.

В некоторых версиях обновлённого приложения № 16 к правилам GMP ЕАЭС термин «сертификация» определяется как документ, выданный производителем лекарственного средства по результатам полного качественного и количественного анализа всех действующих веществ и иных соответствующих ингредиентов гарантирующий, что качество лекарственного средства соответствует требованиям регистрационного досье и правилам надлежащей производственной практики. Эту трактовку можно прокомментировать следующим образом. Во-первых, как отмечено выше, данное понятие относится только к готовым лекарственным препаратам, но не к лексредствам. Во-вторых, представляется очевидным, что сертификация это процесс, а не документ.

В проекте ГОСТ Р 52249-2019, Приложение № 16 термин certification переводится в одних случаях как удостоверение, что представляется обоснованным, в других — как подтверждение оценки соответствия или просто подтверждение. С таким переводом трудно согласиться, поскольку в этом же документе слово подтверждение используется также для перевода английского confirmation.  Попутно можно отметить, что в этом же приложении встречается неудачное словосочетание «держатель регистрационного досье», очевидно, вместо стандартной формулировки «держатель регистрационного удостоверения» (РУ).

Едва ли имеет смысл приводить другие ошибки в переводе ключевых терминов для рассматриваемого раздела Правил  GMP.  Представляется, что приведенные примеры говорят о сохраняющемся недостаточном понимании существа европейских требований GMP составителями русскоязычных нормативов в данной сфере.

Дополнительно остановимся на одной часто встречающейся ошибке. Как отмечено выше, в опубликованных документах и в проектах обновлённых нормативов термины  certification и confirmation нередко переводятся одним словом подтверждение. В этой связи необходимо учитывать, что важным элементом действующей версии (2015-2016 гг.) Приложения № 16 к Правилам GMP Евросоюза [2] является чёткое разделение двух разных видов оценки соответствия серий Уполномоченным лицом: подтверждение (confirmation) и сертификация (certification). На это указывает наличие двух дополнений к Приложению, содержащих шаблоны заполняемых форм: одно для подтверждения частичного производства и второе для сертификата серии.

Следует также отметить, что в текущей версии европейских правил GMP помимо термина «Уполномоченное лицо» встречаются термин «сертифицирующее Уполномоченное лицо». В этом контексте «Уполномоченным лицом» считается сотрудник предприятия, осуществляющий лишь подтверждение соответствия отдельных операций установленным требованиям, но не сертифицирующий готовую серию конкретного препарата. В отдельных случаях специалист может по тем или иным причинам вообще не участвовать в оценке конкретной серии, оставаясь при этом в статусе Уполномоченного лица. С учётом этого переводить два разных действия: подтверждение (confirmation) соответствия частичного производства и сертификация или удостоверение (certification) готовой серии одним термином (любым) – достаточно грубая ошибка.

О порядке выпуска серий лекарственных продуктов в соответствии с требованиями Евросоюза

С учётом изложенного представляется целесообразным уточнить общие подходы к порядку выпуска серий лекарственных продуктов в соответствии с требованиями Евросоюза на основе анализа нормативно-правовой базы с использованием материалов Европейской академии соответствия (ЕСА) и некоторых других образовательных программ, направленных на разъяснение правил GMP [5].

Раздел «Общие принципы» Приложения № 16 к Руководству ЕС по GMP начинается с важного положения о разделении ответственности между держателем РУ на лекарственный препарат и его производителем — держателем лицензии на производство. Согласно этому положению  общая ответственность за свойства и действие препарата: его безопасность, качество и эффективность на протяжении всего жизненного цикла лежит на держателе РУ. Однако УЛ производственной площадки отвечает за то, что каждая индивидуальная серия препарата произведена и проконтролирована в соответствии с законодательством государства-члена ЕС, в котором осуществляется сертификация серии, а также в соответствии с требованиями РУ и правил GMP.

Можно предположить, что напоминание об этом  включено в этот,  также как и в ряд других документов ЕС по рассматриваемой тематике в связи с тем, что у многих работников европейского фармсектора нет достаточно ясного понимания роли держателя РУ в деле контроля за соблюдением правил GMP.  Официальные указания и требования на этот счёт имеются в отдельных отраслевых нормативах, однако они разрознены и нуждаются в разъяснениях. По этой причине, как отмечают специалисты, на многих предприятиях отрасли в Европе не налажены должные взаимоотношения между держателями РУ и производственным персоналом. Такое положение вызывает озабоченность регуляторов, в связи с чем готовятся разъяснения по данному вопросу.

Этой проблеме посвящён специальный документ Европейского агентства по медикаментам (ЕМА) [5]. До появления официальных разъяснений работникам производственных площадок, имеющих контрактные отношения с держателями РУ, рекомендуется внимательно изучить существующие требования о разделении ответственности между сторонами соглашений.

Сертификация серий является важным элементом действующей в странах ЕС системы обеспечения качества, эффективности и безопасности готовых лекарственных препаратов. Эта процедура  предусмотрена основополагающими правовыми актами фармацевтического законодательства Евросоюза. В первую очередь речь идёт о  Директиве 2001/83/ЕС [6] с последующими изменениями и дополнениями.

Сертификацию  осуществляет УЛ путём занесения соответствующей записи в специальный журнал, реестр или иную базу данных. Такая запись документирует положительный результат всех контрольных операций в отношении  серии с позиции её качества.  Она  удостоверяет соответствие серии всем условиям сертификации, перечисленным в разделах 1.6 и 1.7 Приложения 16 к Руководству по GMP Евросоюза. Эти условия изложены очень подробно: их перечень включает свыше 20 позиций.  Однако для краткости процедура сертификации обычно определяется как удостоверение соответствия серии  правилам GMP и требованиям регистрационного досье или документации на КИ.

В практическом плане сертификация серии в виде записи в реестре означает, прежде всего, разрешение переместить товар из зоны карантина в складскую зону, предназначенную для хранения подлежащей отгрузке готовой продукции.  Вместе с тем данная запись служит основой возможных расследований в случаях выявления дефектов качества в выпущенных в оборот препаратах. Запись в реестре – документ внутреннего пользования. Формат такой записи не определён нормативными документами.

В связи с тем, что все УЛ в ЕС функционируют в рамках единого фармацевтического законодательства и пакета отраслевых нормативов,  сертификация серии препарата, выполненная одним УЛ, признаётся всеми УЛ во всех других странах Союза. По этой причине подобная серия не нуждается в повторной сертификации при пересечении национальных границ в пределах ЕС.  Благодаря этому реализуется принцип единого союзного рынка (single market) в фармсекторе. Однако, признание не распространяется на УЛ, занятых на производствах, расположенных в третьих странах. Соответственно сертифицирующее  УЛ не может опираться на подтверждение других УЛ, если они заняты на производствах, расположенных за пределами Союза. Этот момент отмечен ниже, в разделе о сертификации импорта.

Процедура выпуска серий в обращение

Этапы процедуры выпуска серий лекарственных продуктов в обращение, перечисленные в Приложении № 16 к Руководству ЕС по GMP, могут быть детализированы следующим образом.

Первый этап: обзор досье на серию с целью установить, что все технологические и контрольные операции, включая  испытание образцов готового препарата, выполнены и документированы надлежащим образом.  При этом должно быть подтверждено, в частности, что:

• Досье на серию и аналитический паспорт подписаны надлежащим образом.
• Условия производства и результаты внутрипроизводственного контроля приняты во внимание.
• Проверка производственной и контрольной документации в отношении серии подтверждает соответствие препарата спецификациям, включая окончательную упаковку.
• Уполномоченное лицо убеждено в том, что зарегистрированный препарат соответствует требованиям регистрационного досье, или исследуемый препарат отвечает положениям документации на разрешение клинических испытаний.

Уполномоченное лицо может поручить обзор досье на серию другому специалисту под свою ответственность. Такой специалист должен иметь подготовку, приближающуюся по уровню к подготовке УЛ.

Второй этап: сертификация серии, выполняемая сертифицирующим Уполномоченным лицом в форме внесения записи в специальный реестр, журнал или иную базу данных. Запись о сертификации серий в реестре должна содержать название препарата, № серии, дату, подпись УЛ.   Записи должны вноситься в хронологическом порядке, иметь сплошную нумерацию и сохраняться в соответствии с национальным законодательством, но не менее 5 лет.  В  соответствии с практикой ряда стран, если серия в последующий период отзывается с рынка, запись об этом вносится в этот же реестр, журнал и т.п.

Сертификация серии осуществляется в соответствии с утверждённой процедурой (СОП). Желательно, чтобы УЛ само разработало процедуру или принимало бы участие в её разработке. Как минимум УЛ должно одобрить эту процедуру.

Сертификация рассматривается как производственная операция. Она должна выполняться на той площадке, на которой серия была выработана. Если в производстве серии участвовало несколько площадок, сертифицирующее УЛ должно находиться на последней из них. Производственная  площадка (площадки) и Уполномоченное  лицо (Уполномоченные  лица) должны быть указаны в лицензии на производство и в регистрационном удостоверении на данный препарат.

Если на площадке имеется только одно УЛ, и оно временно отсутствует на рабочем месте, готовые серии не могут быть сертифицированы и выпущены до его возвращения. При наличии нескольких УЛ, между ними распределяются сферы ответственности по конкретным препаратам, либо по лекформам, либо по этапам производства, например: прессование таблеток, первичная упаковка, вторичная упаковка, маркировка. В этом случае возможна замена временно отсутствующего УЛ другим УЛ, однако в лицензионных и регистрационных документах должно быть указано: кто из УЛ является основным в части сертификации и кто — резервным.

В случаях замены должны соблюдаться и другие требования правил GMP Евросоюза: наличие у УЛ детальных и постоянно обновляемых знаний о выпускаемых продуктах и используемых процессах. УЛ должно не только обладать необходимыми знаниями, но также обязано непрерывно их обновлять. Это касается как общих  разделов программы подготовки УЛ (законодательство и нормы, промышленная фармация, системы качества) так и специфических знаний, касающихся производства и контроля выпускаемой продукции. Для  обновления знаний по первому разделу используются формы внешнего обучения (курсы, семинары, конференции и т.п.). По второму направлению  необходимо участие УЛ в деятельности  предприятия по валидации, самоинспектированию, аудиту поставщиков и контрактных организаций, в составлении обзоров по качеству, в  выявлении причин брака и претензий, в управлении изменениями, отклонениями  и т.п.

УЛ может сертифицировать серию готового препарата или подтвердить соответствие частичного производства при наличии неожиданных отклонений от производственных процессов или методов анализа, описанных в регистрационном досье. При этом предварительно УЛ должно убедиться, в т.ч. путём дополнительных испытаний, в том,  что отклонение не повлияло на соответствие своим спецификациям исходных и упаковочных материалов и готового препарата, а также в том, что не пострадала стабильность готового препарата. Выявленное отклонение должно повлечь за собой  работы по поиску и устранению корневой причины (root cause). Это положение заменяет документ Европейского агентства по медикаментам (ЕМА, в прошлом ЕМЕА) о возможности УЛ сертифицировать под свою ответственность серии готовых препаратов с незначительными отклонениями от требований регистрационных досье или правил GMP  [7].

Для  упорядочения лекарственного оборота оформляется сертификат серии (batch certificate) – товаросопроводительный документ, передающийся второй (или третьей, в случае контрактного производства) стороне как подтверждение факта её сертификации Уполномоченным лицом предприятия-производителя в соответствии с установленными требованиями. Иначе говоря,  сертификат серии является вторичным документом, производным от записи о сертификации. Сертификат  серии  не может заменить запись в журнале, реестре и т.п.

Формат сертификата был унифицирован сравнительно недавно: в 2015 г. (приведен в действующей версии Приложения № 16 к правилам GMP ЕС 2015 г. в виде дополнения № 2). Сертификат серии может быть оформлен непосредственно перед её отгрузкой заказчику. В сертификате серии указывается страна назначения товара (если она находится в пределах ЕС). Это означает, что на этом этапе уже известен адресат товара. В момент сертификации получатель может не быть определён.

Третий этап: меняется статус серии. Сертифицированная серия перемещается силами работников склада из карантина в зону хранения продукции, подлежащей отгрузке.  Соответственно на предприятии должна существовать документированная процедура своевременного оповещения персонала складской зоны о каждом факте сертификации очередной серии готового лекарственного продукта и порядка перемещения серии после её сертификации. После этого серия уже не находится в сфере ответственности УЛ, однако УЛ должно убедиться в существовании подобной письменной процедуры.

Сказанное особенно важно в тех случаях, когда УЛ и склад находятся на разных площадках.  В такой ситуации порядок перемещения серии в зону хранения коммерческой продукции должен быть отражён в соглашении, договоре или контракте между сторонами с чётким определением ответственности за действия по передаче информации о сертификации серии и по её перемещению.

После перемещения серии зарегистрированного препарата она может быть отгружена работниками склада без дополнительных разрешений. В отношении исследуемых препаратов необходимо второе разрешение спонсора КИ на передачу серии (или её части) соответствующей клинической базе.

Делегирование Уполномоченным лицом своих полномочий

Как отмечено выше, законченная производством серия лекарственного препарата может быть сертифицирована УЛ лишь при соблюдении ряда условий (т.н. условий сертификации), перечень которых приведен в пунктах 3.7.1-3.7.21 Приложения № 16 к Руководству по GMP ЕС.  Помимо соблюдения правил GMP и требований регдосье при выполнении всех производственных и контрольных операций, речь идёт о  контроле за поставками исходных материалов и готовой продукции, о проведении самоинспекций и аудитов, о валидации процессов, об оценке изменений и т.п.

В принципе ответственность за гарантирование соблюдения этих условий несет УЛ. Однако, в отличие от основной функции – сертификации серий, УЛ может передать ответственность за исполнение этих функций  другим исполнителям внутри компании в рамках принятой фармацевтической системы качества (ФСК) или внешним организациям (третьей стороне) по контракту.  Под третьей стороной в данном случае понимаются организации, не указанные в производственной лицензии, в рамках которой осуществляется сертификация серий.

Подобная передача функций допускается лишь при соблюдении ряда условий, важнейшими из которых являются:

• наличие у персонала достаточной подготовки,
• использование ФСК,
• гарантирование постоянной надёжности ФСК.

При передаче функций обе стороны: передающая и принимающая должны чётко представлять себе объём передаваемых задач. В соответствующих документах должны быть указаны конкретные принимающие специалисты или сторонние структуры, а также передаваемые им функции.  Необходимо также соблюдать требования к аутсорсингу, изложенные в гл.7 Первой части Руководства по GMP ЕС: предварительная квалификация принимающей стороны, её утверждение, договорные обязательства, обмен информацией об изменениях и периодическая проверка удовлетворительного функционирования (реквалификация).

Если эти разделы ФСК не описаны достаточно подробно или не полностью  отвечают сертификационным требованиям или же они не полностью интегрированы в общую СФК предприятия и лишь поверхностно увязаны с её отдельными элементами, целесообразно проработать их дополнительно и документировать более детально.

Наиболее критическими в этой связи представляются взаимоотношения между предприятием-производителем и его партнёрами — внешними организациями третьей стороны, в особенности со сторонними складскими помещениями и с фирмами, предоставляющими услуги в части хранения товаров, логистики, транспорта и маркетинга.

Сертификация импорта

Сертификация серий, ввозимых на территорию стран Евросоюза, имеет свои особенности. Прежде всего, необходимо уточнить, что импортом считается ввоз товаров, в данном случае лексредств, из третьих стран, т.е. государств – не членов ЕС. Этот термин не относится к перемещению товаров через национальные границы страны Союза; такие операции классифицируются  как поставки.

В ЕС не допускается прямой, классический импорт фармпрепаратов, при котором через границу перемещается товар с подтверждённым соответствием.  Вместо этого ввозимые из третьих стран готовые лекформы рассматриваются как  «незавершёнка», вне зависимости от степени контроля, которому они подверглись в стране производства.   В их отношении выпускающий контроль и сертификация должны производиться на месте импортёром.

Эти действия рассматриваются как часть производства, а потому импортёр обязан иметь лицензию на импорт, аналогичную производственной лицензии: manufacturing and import authorization (MIA). Важнейшим условием получения такой  лицензии является наличие в штате предприятия-импортёра по крайней мере одного Уполномоченного лица, в функции которого входит сертификация и выпуск серий  препаратов в оборот. Такое УЛ должно владеть детальными знаниями об особенностях производства и контроля качества сертифицируемых препаратов, а также о системе качества производителя несмотря на то, что находится на расстоянии, иногда значительном, от процесса производства.

Между ЕС и рядом третьих стран заключены соглашения о взаимном признании оценки соответствия фармацевтической продукции установленным требованиям. В настоящее время подобные соглашения действуют со Швейцарией, Австралией, Канадой, Н. Зеландией, Японией и Израилем. В текущем году ожидается подписание аналогичного соглашения с США.  При наличии подобного соглашения лексредства, поступающие из страны, приравниваются в части контроля импорта к товарам, обращающимся внутри Союза. Следует уточнить, что содержание таких соглашений не полностью унифицировано: имеются различия в части категорий препаратов, охватываемых соглашениями (препараты крови, исследуемые лексредства и др.).

Выше отмечалось,  что серия, сертифицированная Уполномоченным лицом в одной стране Евросоюза, не подлежит обязательной сертификации при перемещении в другие страны. Следует уточнить, что принцип свободного перемещения сертифицированной серии через национальные границы действует до тех пор, пока серия остаётся в пределах Союза. В случае её вывоза в третью страну и последующего реэкспорта на территорию ЕС она должна быть повторно сертифицирована в полном соответствии с установленным порядком.

Ряд ограничений затрудняет выполнение своих функций УЛ импортёра. Как отмечено выше, в случае импорта сертифицирующее УЛ не может полагаться на подтверждение других УЛ, работающих вне ЕС.  Оно также не может передоверять свои обязанности другим сотрудникам предприятия. С учётом растущей глобализации фармацевтических операций: производства, контроля, поставок исходных материалов и распределения готовой продукции работа УЛ импортёра всё  более усложняется.

Указанные  затруднения в оценке серий частично компенсируются обязательным  выпускающим контролем качества образцов  импортируемых препаратов для подтверждения соответствия  требованиям регистрационного досье. Такой  контроль, предшествующий сертификации и выпуску серий, также должен выполняться  на территории ЕС. Ответственность за организацию и проведение выпускающего контроля возлагается на Уполномоченное лицо организации-импортёра.  Как уже отмечено, требования посерийного контроля и сертификации в стране импорта не применяются в случае наличия  соглашения между страной-экспортёром и Евросоюзом о  взаимном признании результатов оценки соответствия.

УЛ импортёра должно владеть детальными знаниями об особенностях производства и контроля качества сертифицируемых препаратов, а также о системе качества производителя несмотря на то, что находится на расстоянии, иногда значительном, от процесса производства. Подобные знания УЛ  получает путём проведения аудитов соответствующих производственных площадок.   Аудиты могут выполняться самим УЛ, другими сотрудниками предприятия-импортёра, например, ответственными за производство и контроль качества. Допускается проведение аудитов сторонними аудиторскими компаниями в порядке аутсорсинга. В последнем случае необходимо оформление контракта между заказчиком и исполнителем в соответствии с детально сформулированными правилами.

Одним из источников необходимых УЛ знаний являются регистрационные досье сертифицируемых препаратов. УЛ предприятия-импортёра должно иметь доступ к соответствующим разделам регдосье  импортируемых препаратов: общему обзору по качеству Модуля 2 и Модулю 3 Общего технического документа. В этих документах должны быть отражены не только особенности технологии и анализа  ЛС, но и общая стратегия контроля, избранная для того или иного препарата на этапе его разработки.

В публикациях зарубежных специалистов отмечалось, что в нормативной базе Евросоюза порядок сертификации УЛ импортируемых препаратов изложен недостаточно ясно и последовательно. В частности, согласно основополагающему правовому акту: Директиве 2001/83/ЕС [6] в отношении препаратов, произведенных в третьих странах, УЛ должно удостоверить, что каждая серия препарата прошла полный лабораторный контроль качества. Отсюда можно заключить, что этим и ограничиваются обязанности УЛ в части контроля импорта. Однако в действующей версии Приложения № 16 к Руководству по GMP ЕС указано, что в этой части обязанности УЛ точно такие же, как и в отношении препаратов, произведенных на территории стран Союза. Имеется в виду удостоверение того, производство и контроль соответствовали правилам GMP и регдосье, а также того, что соблюдены все иные относящиеся к делу законы и требования. Под правилами GMP в данном случае понимаются стандарты, эквивалентные Руководству ЕС.

С учётом этой ситуации в рамках ЕС разрабатывается специальное приложение  №  21 к  Руководству по GMP ЕС в отношении  применения требований GMP к импортёрам лекарственных препаратов.

Автор материала: Андрей Мешковский, доцент Кафедры промышленной фармации
Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Литература

1. Приказ Министерства промышленности и торговли РФ от 14.06.2013 г. № 916 «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств». http://www.vgnki.ru/assets/files/normativy/916.pdf.
2. EudraLex Volume 4. EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4_en.
3. ПРАВИЛА надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. В кн. Нормативные правовые акты в сфере обращения лекарственных средств в рмках Евразийского экономического союза. Том 1. М. 2017.
4. Федеральный закон от 12.04. 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». http://consultant.ru/document/cons­_doc_LAW_99350/.
5. Rainer Gnibl. EU-Compliant Batch Release of Medicinal Products. How to Meet the GMP-Requirements of Annex 16 EU GMP Guide. 2018 Maas & Peither AG-GMP Publishing. Germany. http://dnb.ddb.de.
6. Concept paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders. EMA/582064/2016. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-good-manufacturing-practice-marketing-authorisation-holders_en.pdf.
7. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use on the Community code relating to medicinal products for human use. https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83_consol_2012/dir_2001_83_cons_2012_en.pdf.
8. Ref. EMEA/INS/GMP/227075/2008 Rev. 1 London, 6 January 2009.