FDA одобрило препарат энтректиниб для применения при метастатическом немелкоклеточном раке легкого с перестройками гена ROS1 и солидных опухолях с перестройками генов NTRK. Это первый препарат компании «Рош» для лечения солидных опухолей вне зависимости от их локализации, получивший одобрение FDA.
В «Рош» сообщили, энтректиниб (Rozlytrek™) одобрен для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с перестройками гена ROS1. FDA также зарегистрировало энтректиниб по процедуре ускоренного одобрения для взрослых и педиатрических пациентов в возрасте от 12 лет с солидными опухолями с перестройками генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK) без известной мутации приобретенной резистентности, при наличии метастазов, или когда хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям, и при прогрессировании или при отсутствии приемлемой альтернативной терапии.
Эти решения основаны на результатах интегрированного анализа данных исследований фазы II STARTRK-2, фазы I STARTRK-1 и фазы I ALKA-372-001, а также данных исследования фазы I/II STARTRK-NG. В рамках интегрированного анализа изучалось применение препарата энтректиниб при нескольких типах солидных опухолей, среди которых рак молочной железы, холангиокарцинома, колоректальный, гинекологический, нейроэндокринный рак, немелкоклеточный рак легкого, рак слюнной железы, рак поджелудочной железы, саркома и рак щитовидной железы. При ROS1-положительном метастатическом НМРЛ, в результате лечения энтректинибом объем опухоли уменьшился у 78% пациентов (частота объективного ответа [ЧОО]; N=51), длительность ответа (ДО) составляла от 1,8 до 36,8+ месяцев (N=40 из 51). Кроме того, применение энтректиниба привело к уменьшению объема опухоли у более чем половины пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями с перестройками генов NTRK (ЧОО=57%; N=54), объективный ответ наблюдался при 10 различных типах опухолей (ДО от 2,8 до 26.0+ месяцев; N=31 из 54). Объективный ответ на терапию энтректинибом наблюдался также у пациентов с наличием метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) на начало исследования.
«Одобрение энтректиниба FDA для применения при двух редких видах онкозаболеваний — это важное достижение, в нем сочетается применение таргетного препарата и геномного тестирования, благодаря чему нуждающиеся пациенты получат новый вариант лечения, — говорит д-р Сандра Хорнинг, главный медицинский директор и глава глобального подразделения по разработке лекарственных препаратов «Рош». — Энтректиниб — это первый одобренный FDA препарат, который селективно нацелен на перестройки генов ROS1 и NTRK и, что очень важно, энтректиниб помог достичь ответа на терапию при этих редких типах опухолей также при наличии метастазов в головном мозге».
Наиболее частыми нежелательными явлениями (≥20 %) при лечении энтректинибом были слабость, запор, изменение вкусовых ощущений (дисгевзия), отеки, головокружение, диарея, тошнота, нарушение чувствительности, одышка, мышечные боли (миалгия), когнитивные нарушения, увеличение веса, кашель, рвота, лихорадка (гипертермия), боль в суставах (артралгия) и нарушения зрения.
Процедура ускоренного одобрения FDA позволяет условно одобрять препараты, которые могут восполнить неудовлетворенную медицинскую потребность в лечении серьезных или угрожающих жизни заболеваний или состояний. Ускоренное одобрение показания для солидных опухолей с перестройками генов NTRK основывается на показателях частоты и длительности ответа, дальнейшее подтверждение одобрения возможно при обосновании и описании клинической пользы препарата в подтверждающих исследованиях.
Тестирование на наличие перестроек генов ROS1 при НМРЛ и NTRK при любых солидных опухолях — единственный способ определить пациентов, которым показано лечение энтректинибом. «Рош» использует свой опыт в разработке персонализированных лекарственных препаратов и передовой диагностики совместно с компанией Foundation Medicine, чтобы помочь выявить пациентов с перестройками генов ROS1 и NTRK. Компания Foundation Medicine направит в FDA заявку на одобрение теста FoundationOne®CDx в качестве сопроводительной диагностики для препарата энтректиниб. В настоящее время одобренная FDA сопроводительная диагностика для препарата энтректиниб отсутствует.
Об интегрированном анализе
Решение об одобрении энтректиниба основано на результатах интегрированного анализа, включающего данные лечения 51 пациента с ROS1-положительным НМРЛ и 54 пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями с перестройками генов NTRK (10 типов опухолей, >19 гистологических типов) из исследований фазы II STARTRK-2, фазы I STARTRK-1 и фазы I ALKA-372-0011. Решение также принято на основе результатов исследования фазы I/II STARTRK-NG с участием педиатрических пациентов1. Исследования проводились в более чем 150 центрах, в них были включены пациенты из 15 стран. Оценка безопасности проводилась в рамках интегрированного анализа данных по 355 участникам из этих четырех исследований.
О ROS1-положительном немелкоклеточном раке легкого
ROS1 — тирозинкиназа (фермент), которая влияет на рост и пролиферацию клеток. Перестройка гена ROS1 приводит к бесконтрольному росту и пролиферации злокачественных клеток. Блокирование этого аномального сигнального пути может привести к уменьшению опухоли и гибели опухолевых клеток3. Перестройка гена ROS1 встречается в 1–2% случаев немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)3. Рак легкого является основной причиной онкологической смертности в мире4. Каждый год от этой болезни умирает более 1,5 млн человек, что соответствует более чем 4 000 смертей ежедневно4. НМРЛ является наиболее распространенным типом рака легкого, на который приходится 85% всех случаев заболевания5. Перестройка гена ROS1 встречается у любых пациентов с НМРЛ, однако наиболее часто наблюдается у молодых пациентов, которые никогда не курили.
Об опухолях с перестройками генов NTRK
Онкологические заболевания со слиянием генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK) возникают, когда гены NTRK 1/2/3 сливаются с другими генами, что приводит к изменению белков TRK (TrKA/TrKB/TrKC), способных активировать сигнальные пути, связанные с пролиферацией при определенных типах опухолей. Перестройки генов NTRK не являются специфичными для гистологического типа или локализации опухоли. Это означает, что они могут присутствовать в солидных опухолях самых разных типов, включая рак молочной железы, холангиокарциному, колоректальный рак, гинекологические и нейроэндокринные опухоли, немелкоклеточный рак легкого, рак слюнной и поджелудочной желез, саркомы и рак щитовидной железы.
Об энтректинибе
Энтректиниб (Rozlytrek™)*— это пероральный препарат, предназначенный для применения у взрослых с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с перестройкой гена ROS1, у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше с солидными опухолями с перестройками генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK) без известной мутации приобретенной резистентности, при метастазировании, или когда хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям, и при наличии прогрессирования после лечения или при отсутствии удовлетворительной альтернативной терапии. Это селективный ингибитор тирозинкиназ TRK A/B/C и ROS1, активация которых способствует пролиферации при некоторых типах рака7,8. Энтректиниб способен блокировать киназную активность белков ROS1 и TRK и приводить к гибели злокачественных клеток со перестройками генов ROS1 или NTRK.
Препарат энтректиниб был впервые зарегистрирован 18 июня текущего года Министерством здравоохранения, труда и благосостояния Японии (MHLW) для лечения взрослых и детей с местнораспространенными рецидивирующими солидными опухолями с перестройками генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK). Ранее препарат получил статус «Сакигакэ» («Пионер») для ускоренного рассмотрения в MHLW. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) предоставило препарату статус PRIME (Программа ускоренной регистрации лекарственных средств).
