Еще одно — после нескольких сартанов и пиоглитазона — лекарственное средство оказалось связано с риском повышения концентраций N-нитрозодиметиламина (NDMA) в организме, это ранитидин. Однако в данном случае проблема такого рода позволила выдвинуть новые предположения относительно происхождения нитрозаминовых примесей: уже не в связи с производственными процессами и загрязненностью растворителей.
«Valisure» — американская аптека, проверяющая на качество и соответствие, по ее собственному утверждению, каждую серию продаваемых ею препаратов и диетических добавок в собственной сертифицированной согласно ISO 17025 лаборатории, выявила присутствие NDMA в оригинальном препарате ранитидина и уведомила Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) в июне 2019 г. 9 сентября Valisure подал подробную петицию в FDA с просьбой отозвать все препараты ранитидина. При этом компания сообщила о «чрезвычайно высоких уровнях NDMA», в то время как FDA упоминала только «низкие уровни».
По данным Valisure, активный фармацевтический ингредиент ранитидин нестабилен и может образовывать NDMA под воздействием света и воздуха при хранении. Все дело в особой молекуле ранитидина, содержащей как нитрит-анионы (NO2−), так и диметиламиновые группы (N(CH3)2−) (рисунок). Valisure утверждает, что о нестабильности ранитидина известно с 2000-х годов, а первые подозрения в том, что NDMA образуется из ранитидина в кислой среде желудка появились еще с 1980-х годов.
Valisure сообщает о двух вариантах проведенных им лабораторных тестов препаратов ранитидина:
- согласно рекомендуемому FDA протоколу при нагревании в сухожаровом шкафу до 130 °С, когда уровень NDMA, приходящийся на 1 таблетку, составлял примерно 3 000 000 нг, — огромная величина с учетом того, что FDA допускает потребление не более 96 нг этого вещества в сутки;
- при температуре 37 °С и присутствии растворителя, имитирующего желудочный сок (“Simulated Gastric Fluid”); при этом только при добавлении нитрита натрия прямо пропорционально его количеству отмечали повышающийся уровень NDMA – до 304 500 нг на 1 таблетку. При этом отмечено, что поступление нитрита натрия в желудок обеспечивают, во-первых, колбасы и копчености, во-вторых — деятельность денитрифицирующих бактерий в ахлоргидрическом желудке (результат действия антисекреторных средств (того же ранитидина) и антацидов).
Ранитидин, выделяемый с мочой, предположительно является источником нитрита в питьевой воде, при хлорировании которой образуется NDMA, отмечает Valisure со ссылкой на ранее опубликованное исследование*. Кроме того, в исследовании** Стэнфордского университета (Stanford University) 2016 г. была исследована моча 10 добровольцев, принимавших стандартную дозу (150 мг) ранитидина. Сообщается, что экскреция с мочой NDMA увеличилась за 24 ч со 110 до более 47 600 нг. Напомним, что допустимая суточная доза NDMA составляет всего 96 нг.
Поскольку нестабильность свойственна только ранитидину, по-видимому, существует множество альтернативных антацидов, которые могут быть использованы с тем же результатом. Так, Valisure не выявила NDMA в циметидине, фамотидине, омепразоле, эзомепразоле, лансопразоле, пантопразоле, рабепразоле и декслансале. Только низатидин из всех исследованных препаратов продемонстрировал уровень NDMA, равный 410 00 нг на таблетку, что связано с аналогичной структурой.
Ввиду этих фактов, Valisure, помимо прочего, попросил FDA приостановить продажу всех продуктов, содержащих ранитидин. Кроме того, аптека также обратилась в ВОЗ и Международное агентство исследований рака (International Agency for Research on Cancer — IARC) с просьбой классифицировать канцерогенный риск ранитидина.Valisure рекомендует утилизировать ранитидин таким образом, чтобы NDMA не мог попасть в питьевую воду в результате неполной очистки сточных вод.
*Mitch W.A., Sharp J.O., Trussell R.R., Valentine R.L., Alvarez-Cohen L., Sedlak D.L. (2003). NNitrosodimethylamine (NDMA) as a Drinking Water Contaminant: A Review. Environmental Engineering Science. Vol. 20, p. 5.(superfund.berkeley.edu/pdf/231.pdf)
**Zeng T., Mitch W.A. (2016). Oral intake of ranitidine increases urinary excretion of Nnitrosodimethylamine. Carcinogenesis. Vol. 37, p. 625-634.(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26992900).
