Особенности биоаналогов заключаются не только в их исследовании и производстве, но и в регистрации на территории различных регионов. О том, что необходимо учитывать и какие отличия есть в каждом из них проекту «Новости GMP» рассказал Роман Драй, директор научно-исследовательского центра ГЕРОФАРМ.
FDA и Латинская Америка
На регуляторику стран Латинской Америки оказывает влияние близость такого сильного регулятора как FDA, поэтому их гайдлайны, в том числе и по биоаналогам, очень похожи на руководства в США. Для нас это создает определенные сложности, поскольку Россия больше ориентируется на Европейский Союз. Наши исследования сопоставимости полностью удовлетворяют требованиям Европейского Медицинского Агентства, но между EMA и FDA есть, или по крайней мере до недавнего времени были, различия. Например, у нас и в Европе для регистрации биоаналогов инсулина не нужны исследования токсичности на животных, в то время как в странах Латинской Америки они требуются. Также в США раньше требовались сравнительные клинические исследования эффективности. Это существенно увеличивает необходимую выборку субъектов в испытаниях, а, соответственно, время их проведения и стоимость. В конце 2019 г. FDA выпустило проект специфического руководства по биоаналогам инсулина, и теперь требования стали очень похожими на европейские. Думаю, что и страны Латинской Америки внесут соответствующие поправки в ближайшее время.
Однако различие в регуляторике не помешало нам подать досье на регистрацию всех форм выпуска наших генно-инженерных инсулинов человека, а также инсулинов лизпро и гларгин в CECMED (регуляторный орган кубинского Минздрава) и Instituto Nacional de higiene Rafael Rangel в Венесуэле. Для этого нам пришлось адаптироваться к их требованиям и провести несколько дополнительных исследований, в т.ч. токсичность на грызунах.
Мы также готовимся к подаче в некоторых других странах этого региона. Это процесс довольно сложный, но в тех странах, где он стандартизирован по современным требованиям ICH[i], мы не испытываем особых проблем, так как привели наши досье в формат CTD[ii] (Common Technical Document) еще в 2018-2019 гг. Сейчас процесс подготовки занимает гораздо меньше времени, чем в первый раз. В основном время уходит на адаптацию первого модуля[iii], [MOU1] который является специфичным для каждой страны, и на проверку досье партнером (компанией, в сотрудничестве с которой мы выводим препарат на рынок) перед подачей. Для нас это уже рутинный и простой процесс, поскольку у нас есть мастер досье (mCTD) на трех языках – русском, английском и испанском, которые своевременно и параллельно обновляются при получении новой информации о наших продуктах. Например, подготовка и подача досье во Вьетнам у нас заняла всего два (причем летних отпускных) месяца. Также и с некоторыми другими странами – больше времени уходит на поиск и переговоры с партнерами, чем на формирование и подачу документов.
Регистрация в ЕАЭС. Просто, но есть особенности
В странах ЕАЭС с одной стороны все очень просто, а с другой есть определенные особенности. Процесс регистрации упрощен тем, что в России, Беларуси, Армении, Казахстане и Кыргызстане теперь действует единое наднациональное законодательство. Большая часть его документов были приняты в ноябре 2016 г. и ратифицированы в мае 2017 г. Поэтому мы изначально строили наши программы разработки и исследований в соответствии с этими руководствами. Однако в разных странах несколько различается правоприменительная практика. Например, партнеры в одной из стран при проверке нашего досье предположили, что придется перенести акцент нашего клинического исследования III фазы с иммуногенности на эффективность. Соответственно предложили изменить название, конечные точки, статистику, выборку. Также нас предупредили, что потребуется провести пострегистрационное клиническое исследование. И вообще, в отличие от ЕС и США, у нас акцент больше на данные клинических исследований, чем на аналитические и функциональные исследования сопоставимости. Это не совсем правильный путь, поскольку для биоаналогов, а в особенности для биоаналогов инсулинов, данные аналитики и доклинической фармакологии имеют гораздо большую значимость по сравнению с данными клинических исследований. Мы каждый раз обсуждаем это с нашими партнерами и иногда с регуляторными агентствами. В целом находим понимание.
Также мы подали досье для регистрации наших инсулинов в Азербайджане. Там регуляторные требования несколько отличаются от ЕАЭС, но мы готовы адаптироваться и на данный момент уже имеем достаточное количество данных для удовлетворения всех требований.
Регистрация инсулинов в Европе: длинный и дорогостоящий путь подготовки досье
Нашей текущей большой целью является регистрация инсулинов в ЕС. Мы прекрасно понимаем путь, по которому нам нужно пройти, мы понимаем, что он будет не быстрым и очень сложным, но он осуществим.
Дело в том, что между нашими странами не существует процедуры взаимного признания данных по характеризации препаратов и результатов инспекций (GMP, GLP, GCP). Эксперты EMA вообще неохотно признают данные, полученные в российских лабораториях и центрах. Кроме того, для того чтобы препарат был зарегистрирован в Европе, он должен пройти клинические испытания с участием популяции из ЕС. Еще одним обязательным условием является проведение исследований сопоставимости с референтным препаратом, обращающимся на территории ЕС. Т.е. купить препарат сравнения для первого, второго и третьего шагов мы должны обязательно в Европе, или должны доказать, что различий между референтным препаратом, например, Лантусом, обращающимся на территории ЕС и РФ нет. Это означает проведение практически полных дополнительных исследований сопоставимости между референтными препаратами. Поэтому, несмотря на очень схожие руководства по разработке, производству и исследованию инсулинов в ЕС и РФ, существует целая масса мелочей, которые требуют тщательной проработки при подготовке досье для представления на scientific advice в Европейское Медицинское Агентство.
Практически все исследования сопоставимости придется провести заново, т.к. в наших программах мы использовали референтный препарат, обращающийся на территории РФ. Думаю, что и клинические исследования ЕМА предложит повторить по той же причине. Все это выясняется на научных консультированиях с экспертами ЕМА – scientific advice – практически обязательной процедурой перед регистрацией кандидата в препараты и подачей досье на получение разрешения на клинические исследования, где эксперты просматривают наши данные и дают рекомендации по дальнейшим действиям для регистрации препарата.
При этом сама процедура научного консультирования недешевая – порядка 90 000 евро для биологического препарата, а каждое последующее совещание тоже стоит немало.
В целом, фармацевтическая компания может обратиться за научным консультированием в ЕМА на любом этапе разработки лекарственного препарата. Но практика показывает, что лучше всего это делать перед началом клинических исследований, когда у компании уже накоплено достаточное количество данных для предварительной оценки, но разработка еще не зашла слишком далеко и не инвестировано слишком много, если придется остановиться и что-то переделывать или доделывать по рекомендации экспертов. Хуже всего, если компания, не проведя научное консультирование, проведет все доклинические и клинические испытания и получит запрос на предоставление дополнительных данных во время экспертизы досье. Это может вылиться в необходимость отзыва досье и потери огромного количества времени или денег в случае, если в клинических исследованиях были выбраны, например, неверные клинические конечные точки или получено недостаточное количество пациенто-дней.
К научному консультированию следует также обратиться, если руководства ЕМА недостаточно полно описывают требования к получаемым данным, или если компания планирует отклоняться от руководств. В принципе, такое тоже возможно.
Для того чтобы запустить процедуру научного консультирования фармацевтическая компания должна написать заявку с последующим описанием конкретных научных вопросов, на которые планирует получить ответы. Специалисты ЕМА проводят валидацию этих вопросов на соответствие их научности и области консультирования. Далее назначаются два координатора, каждый из них формирует команду оценщиков, которые независимо проводят ревью полученных данных и отвечают на поступившие вопросы в виде отчета. В результате компания получает отчет и возможность устного обсуждения вопросов в случае необходимости или если не согласна с мнением экспертов. При этом, координаторы могут привлекать экспертов из разных областей, в т.ч. комитета по передовой терапии (Committee for Advanced Therapies (CAT), Комитета по лекарственным средствам для лечения редких заболеваний (Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) и даже пациентов. В итоге формируется финальный отчет, который отправляется фармацевтической компании.
Соответственно, мы должны подготовить максимально качественные данные для экспертов, чтобы получить от них четкий и прозрачный ответ, а также рекомендации в отношении наших препаратов. Именно этим мы сейчас и занимаемся. У нас были планы проведения научного консультирования на 2020 г., но, к сожалению, помешала пандемия. Думаю, что в 2021 мы обязательно проведем ее с экспертами ЕМА с последующими регистрационными действиями.
[i] ICH – абрревиатура Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use). Это совещательный наднациональный орган, который объединяет регуляторные агентства различных стран для обсуждения научных и технических аспектов фармацевтических препаратов и разработки руководств. Таким образом, страны, входящие в ICH или признающие руководства ICH, имеют сходные гайдлайны по разработке, регистрации и производству медицинских препаратов. Это, с одной стороны, облегчает доступ качественных лекарств, а с другой – препятствует распространению некачественных лекарственных средств на рынки этих стран за счет единого подхода к доказательной базе эффективности, безопасности и качеству.
[ii] CTD – аббревиатура досье на препарат (Common Technical Document), которое подается фармацевтической компанией в регуляторный орган для оценки его эффективности, безопасности и качества. Во многих странах, которые признают руководства ICH, структура досье гармонизирована, что существенно облегчает сбор и документацию необходимой информации компанией и ее экспертизу регуляторным органом. Сейчас в части стран применяется формат электронного досье, однако существуют и с «бумажной» подачей.
[iii] Досье на препарат состоит из 5 модулей, 3 из которых содержат подробную информацию о качестве (модуль III – информация о субстанции и готовой лекарственной форме, фармацевтическая разработка и трансфер, производство, аналитические методики контроля качества и т.д.), безопасности (условно, IV модуль – данные о доклинических исследованиях специфической фармакологической активности на животных, фармакокинетики и фармакодинамике у животных, острой, подострой и хронической токсичности на животных, мутагенном и аллергизирующем действии и т.д.) и эффективности (условно, V модуль – информация о всех клинических исследованиях). II модуль досье содержит краткую информацию о модулях III, IV и V, а I – специфический для каждой страны. В нем содержится заявление на регистрацию, описывается упаковка, инструкция по применению и другая информация, специфическая для каждой страны.