В области непрерывного производства чаще всего ставятся три актуальных вопроса: какие фармацевтические продукты возможно перевести на эту модель, какова экономическая целесообразность такого перевода и каково отношение к этому регулятора? На эти вопросы постарались ответить участники круглого стола «Непрерывное производство», который состоялся в рамках V Всероссийской GMP конференции с международным участием. Партнером сессии выступила компания НАНОЛЕК.

Непрерывное производство может рассматриваться как интегрированный процесс из двух или более единичных операций (unit operations) в рамках которого исходный материал(ы) непрерывно подается и преобразуется, а полученный материал непрерывно удаляется из системы. С экономической точки зрения непрерывное производство позволяет ускорить разработку лекарственных препаратов, снизить затраты, обеспечить более высокую производительность, сократить отходы, оптимизировать промышленные площади. С другой стороны, интегрированный процесс, в отличие от поэтапного (посерийного), позволяет получать качественную однородную продукцию. Среди преимуществ непрерывного производства, которые отметила глава международного направления по регулярным вопросам и клинической безопасности (GRACS), исполнительный директор по разработке политики по химическому составу, процессу производства и контролю качества (CMC) MSD доктор Кристина Мур:

  • гибкость при выборе размера серии,
  • сокращение продолжительности цикла,
  • высокий уровень надежности и устойчивости процесса,
  • снижение вероятности дефицита препаратов из-за проблем с качеством,
  • интегрированные измерения и контроль в реальном времени,
  • сокращение изменчивости.

Представитель генерального партнера V GMP-конференции также рассказала, что ряд национальных и международных регуляторных агентств, таких как FDA США, MHRA Великобритании, PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) Японии и Европейское медицинское агентство EMA образовали в своих структурах рабочие группы, которые содействуют разработчикам новых технологий, а также разрабатывают отраслевые руководства по непрерывному производству. В настоящее время прорабатывается руководство ICH Q13 «Непрерывное производство фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов», учитывающее препараты на основе малых и больших молекул (проект 2-го этапа ожидается к середине 2021 года). Ряд регуляторных органов в мире имеют специальные службы для содействия при внедрении новой технологии. Это рабочие группы при FDA (США), PMDA (Япония), EMA (ЕС), MHRA (Великобритания).

В непрерывном производстве уже достигнуты значительные успехи. Не менее шести препаратов из числа твердых лекарственных форм, произведенных по непрерывной технологии, уже зарегистрированы в разных странах, разрабатываются непрерывные процессы для биологических препаратов, а принятие в будущем руководства ICH Q13 будет способствовать развитию НП.

Обсуждая область применения непрерывного производства с исполнительным директором по вопросам инспекционной поддержки SFDA (Саудовская Аравия) доктором Мохаммедом Али Дахасом, доктор Кристина Мур отметила, что подходы к трансферу с посерийного на посерийное производство не отличаются от подходов к трансферу с посерийного на непрерывное производство, что облегчает задачу производителей, наметивших такой переход. Было высказано мнение, что включение непрерывных стадий в производство дженериковых препаратов будет идти с задержкой в несколько лет по сравнению с оригинальными препаратами. Доктор Мохаммед Али Дахас подтвердил, что регуляторы поддерживают внедрение современных технологий, в том числе, непрерывного производства как базы повышения качества продукции, акцентировав внимание, что это играет значимую роль для пациентов.  

О фармацевтических инновациях и возможностях компаний с точки зрения производства и регулирования говорил Руководитель направления разработки и регуляторной поддержки онкологических препаратов компании «Новартис» Сократ Киридзис. По мнению представителя компании-партнера V GMP-конференции, при внедрении новых технологий в отношении непрерывного производства, возникают различные трудности и задачи которые связаны с сомнениями в коммерческой эффективности, относительно высокими инвестициями в средства производства, регуляторной неопределенностью, а также расхождениями глобальных нормативных требований, что затрудняет управление изменениями. Кроме этого, обеспокоенность в отношении инноваций ведет к необходимости создавать более подробные и объемные досье, по сравнению со стандартными процессами. Тем не менее, Сократ Киридзис уверен, что необходимо продолжать работу в данном направлении, совершенствуя науку и технологию,развивая законодательство и регуляторную документацию, что в результате поможет обеспечить дальнейшее укрепление усилий по управлению информацией  и использованию знаний, связей между структурными подразделениями, а также между процессами разработки и внедрения, реализовать «единый взгляд», а также развивать дополнительные области знаний, внедрять различные подходы, поощрять инновации В данный момент «Новартис» на одной из своих мировых площадок переводит коммерческий препарат на интегрированную технологию, а также ведет строительство отдельной площадки для непрерывного производства.

Регуляторы поддерживают внедрение современных технологий, в том числе, непрерывного производства как базы повышения качества продукции. Это подтвердил директор-исполнитель по вопросам инспекционной поддержки SFDA доктор Мохаммед Али Дахас, акцентировав внимание, что это играет значимую роль для пациентов.  

На круглом столе также выступили исполнительный директор X-Tech Дмитрий Полстянов, который рассказал об элементах процесса непрерывного производства для пероральных твердых лекарственных форм и член совета директоров GSM Chemical Михаил Генкин, который представил внедряемый его компанией новый процесс непрерывного производства АФС натрия хлорида для инфузионных растворов. Михаил Генкин отметил особую важность мониторинга параметров непрерывного процесса для поддержания уровня контроля (state of control) в понимании ICH Q10.

Модератор мероприятия, начальник отдела инжиниринга и проектирования ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга России, Игорь Фальковский отметил, что дискуссия о внедрении непрерывного производства продолжится в реальном времени и, возможно, вдохновит производителей более пристально посмотреть на данную технологию и те возможности, которые она открывает не только для новых продуктов, но и для дженериковых препаратов, а также АФС.

Современные технологии (включая непрерывное производство) отличаются высокой степенью цифровизации и должны базироваться на информации отвечающей требованиям целостности данных. В 2018 году ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга России подготовило руководство по обеспечению целостности данных — «Целостность данных и валидация компьютеризированных систем», текст которого прошел обсуждение со специалистами отрасли и гармонизирован с позицией ВОЗ, PIC/S, ICH и ISPE. Окончательная версия руководства в настоящее время находится на согласовании в Минпромторге России. Данное Руководство использует риск-ориентированный подход к управлению данными на протяжении их жизненного цикла. «Целостность данных в Руководстве определяется как «степень полноты, последовательности и точности данных на протяжении всего жизненного цикла данных». Принципы целостности данных применимы ко всем элементам системы управления качеством», — сообщил Игорь Фальковский.

Непрерывное производство находится в начале пути, в том числе с точки зрения регуляторики, специалисты отрасли считают, что эта технология будет способствовать более быстрому выведению на рынок лекарственных препаратов, в том числе и вакцин, что особенно важно в сложившихся условиях. Внедряя новые технологии производства, в том числе непрерывное производство, и регуляторы, и производители помнят об основной цели: выпуске качественных, эффективных и безопасных для пациентов, доступных лекарственных средств.

Всероссийская GMP-конференция с международным участием прошла 30 сентября – 1 октября. Организаторами конференции являются Минпромторг России совместно с ФБУ «ГИЛС и НП», директор которого Владислав Шестаков является бессменным ведущим пленарных заседаний мероприятия. Генеральным партнером юбилейного мероприятия стала компания MSD Pharmaceuticals, стратегическими партнерами выступили компании «Гедеон Рихтер» и «Рош», официальными партнерами являются  компании «Тева», «Астеллас Фарма» и «Амджен», поддержку конференции оказывают «Р-Фарм», группа компаний «Новартис» в России и ГК «ФармЭко», а партнерами тематических сессий, связанных с основным профилем деятельности компаний, выступили «PRO.MED.CS Praha a.s.», «Фармасинтез», «Акрихин», «Нанолек» и «Ново Нордиск». Специальные партнеры 2020 года: компании «Abbott» и «Нацимбио».