Активная работа по гармонизации законодательства стран – участников Евразийского экономического союза ведется в течение нескольких лет. Но в последние месяцы этого года в условиях санкций в отношении РФ интеграционный процесс единого фармпространства Евразийского экономического союза претерпел значительные трансформации.
В марте 2022 года ЕЭК было принято решение о внесении изменений в правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, которые касаются расширения возможности электронного документооборота и проведения дистанционных процедур при оценке качества лекарств. Новые процедуры пересмотренного в марте раздела правил регистрации предоставляют возможности ускоренной экспертизы, условной регистрации, регистрации в исключительных случаях и регистрации с установлением дополнительных требований.
В октябре ЕЭК утвердила требования к проведению исследований лекарственных средств в части оценки и контроля содержания примесей, а также согласовала новую редакцию Руководства по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата.
Одним из актуальных направлений остается регулирование регистрации и обращения высокотехнологичных лекарственных препаратов.
Как оценивают развитие единого рынка ЕАЭС представители стран-участников? С какими сложностями сталкиваются и каких изменений ожидают?
| Если вы хотите принять участие в дискуссии, заполните заявку на вступление в число экспертов GxP-сообщества. |
В условиях санкций значение единого фармрынка Евразийского экономического союза усиливается. Почти половина стран ближнего зарубежья, в которых представлена продукция фармацевтической компании «ВЕРТЕКС», приходится на страны союза. Мы продолжим развивать присутствие на их рынках помимо соответствия правилам ЕАЭС имеющегося портфеля лекарств. Важно, чтобы пациенты стран союза находились в равных условиях с точки зрения доступа к социально значимой продукции – лекарствам, что мы и стараемся обеспечить.
При этом переход на единый фармрынок в рамках Евразийского экономического союза к 2026 году связан со значительной нагрузкой на фармпроизводителей из-за перерегистрации и регистрации лекарств в соответствии с требованиями ЕАЭС. Это длительная огромная подготовительная работа, суммарные затраты на процедуры перехода обойдутся компании в 350 млн рублей. «ВЕРТЕКС» запустил работу для его обеспечения в 2021 году.
Одна из самых «больных» тем для фармпроизводителей – стоимость госпошлин, которые связаны с регистраций лекарств и внесением изменений в документы. В частности, стоимость пошлины за приведение регистрационного досье препарата в соответствие с требованиями Евразийского экономического союза с этого года выросла в полтора раза, за внесение изменений для обращения препарата по правилам ЕАЭС – вдвое. Также требуются затраты на проведение экспертизы препарата при регистрации по новым правилам и подтверждение регистрации. Это лишь небольшая часть расходов помимо организации других процессов и расширения штата сотрудников для их обеспечения. На фоне сложной экономической ситуации переход на единый фармрынок ЕАЭС – один из ресурсозатратных проектов. Но мы прикладываем усилия, так как заинтересованы, чтобы наши препараты были на рынке. Скучать всем не приходится с 2020 года, поэтому поступательно решаем задачи.
При приведении регистрационного досье в соответствии с требованиями ЕАЭС, а также при регистрации по указанным требованиям производители лекарственных препаратов и держатели регистрационных удостоверений (ДРУ) сталкиваются с рядом проблем.
Проблемы вызваны не до конца отработанными правилами регистрации; периодическими изменениями требований как самих правил (раз в полгода), так и требований к документам регистрационного досье; отсутствием на середину октября 2022 г. утвержденных документов в Едином реестре зарегистрированных лекарственных средств Евразийского экономического союза, в том числе на препараты, зарегистрированные по правилам Союза еще в 2020 г.
О недоработанности правил регистрации лекарственных препаратов говорит то, что в Телеграме создан не один канал, где регистраторы разных компаний задают друг другу вопросы и ищут пути их решения совместно с коллегами.
Принципиальное различие в требованиях к оформлению Инструкции по медицинскому применению (ИМП) (листку-вкладышу (ЛВ)) для ранее поданных досье на приведение в соответствие требованиям ЕАЭС (ИМП ранее утвержденного по национальной процедуре содержания) и вновь зарегистрированных листков-вкладышей на препараты одного МНН приведет в дальнейшем к непониманию у потребителя, а также у медицинского персонала относительно наличия идентичности/ взаимозаменяемости этих препаратов и порядку их применения.
В частности, в конце каждого ЛВ есть ссылка на сайт, где должна находиться полная информация о применении препарата (общая характеристика лекарственного препарата – ОХЛП). Открытие данной ссылки не дает обещанной информации, ибо касается она деятельности Евразийской экономической комиссии. При том, что в ЛВ указывается минимум информации по применению препарата и в основном для препаратов, отпускаемых по рецепту, по тексту (согласно Требованиям) отражена необходимость консультации с врачом практически по всем аспектам применения ЛП. Когда на рынке все препараты будут обращаться с такими ЛВ при отсутствии необходимой информации (ОХЛП) на указанном сайте не понятно, где врач будет получать необходимую информацию. Это, в свою очередь, вызывает опасение – не внесут ли законодатели вновь изменение в правила регистрации, требующее замены ЛВ на прежний формат ИМП?
Утвержденные по Правилам ЕАЭС ЛВ (ИМП) размещены на сайте, но ОХЛП там нет. Утверждение при приведении в соответствие досье на референтный препарат ИМП прежнего формата (при национальной регистрации), а не ЛВ, не дает возможности производителям дженериков оформить новые ЛВ единого содержания, что является одним из требований к воспроизведенным ЛП.
Формат ЛВ значительно увеличивает размер инструкции, вкладываемой в упаковку препарата, что приводит к удорожанию инструкции, а также к необходимости замены упаковочных узлов, а порой и целых линий. Учитывая то, что десятилетиями пациенты и медицинский персонал пользовались инструкциями по применению прежнего формата и содержания, не понятна необходимость переоформления данного документа по новым требованиям на зарегистрированные ранее препараты, да и на вновь регистрируемые тоже.
Введенное требование проведения пользовательского тестирования (ПТ) указанных ЛВ приводит к увеличению материальных затрат производителей, как при регистрации препаратов, так и повторно при внесении изменений в ЛВ. Стоимость проведения ПТ составляет сотни тысяч рублей за 1 ПТ. При этом каждый производитель воспроизведенного ЛП должен понести индивидуально данные затраты, что не может не отразиться на себестоимости продукции. При производстве препаратов, входящих в перечень ЖНВЛП, в т.ч. недорогих препаратов госпитального сегмента, находящихся на рынке десятилетиями (натрия хлорид, раствор глюкозы и т.п.) это особенно чувствительно.
Также, чтобы соответствовать требованиям ЕАЭС необходимо предоставить литературные обзоры клинических и доклинических исследований, что стоит в совокупности более 100 000 рублей на 1 лекарственный препарат. Необходимость таких обзоров неочевидна для препаратов с хорошо изученным медицинским применением, находящихся на рынке несколько десятилетий, безопасность и эффективность которых доказана применением миллионами пациентов.
Безусловно, приводить досье в соответствие требованиям нужно. Только требования к доказательству качества надо одинаково предъявлять ко всем ЛП на рынке, а требования к безопасности широко применяемых в течение многих лет препаратов и вновь выводимых на рынок можно дифференцировать.
Учитывая то, что на середину октября 2022 г. на портале «Единый реестр зарегистрированных лекарственных средств Евразийского экономического союза» всего 1224 записи, включая внесение изменений, а также то, что по данным на май 2021 г. в РФ было зарегистрировано 14500 ЛП, по ныне действующим правилам до 31.12.2025 г. на все ЛП досье не будут приведены в соответствие требованиям, в том числе и по причине нехватки персонала в экспертном учреждении (ФГБУ НЦЭСМП может проводить экспертизу качества препаратов 3-4 месяца) и в Минздраве РФ (регистрационные удостоверения выдают после прохождения экспертизы в течение 3-х (трех!) месяцев). Таким образом, очевидно, что сроки необходимо продлять, а требования для давно и широко применяемых ЛП – упрощать.
В части развития единого фармрынка ЕАЭС, на мой взгляд, прогресса нет.
Сложности вызванные развитием единого рынка:
1) Процедуры регистрации и приведение в соответствие лекарственных средств в рамках ЕАЭС привели к росту бюрократических и финансовых издержек:
— Отсутствие уверенности, что экспертный отчет, выданный в референтной стране безукоризненно будет принят в странах признания в связи с различной интерпретацией приказов.
— Слишком высокие затраты на переводы и нотариальное заверение + дополнительная затраты за приведении в соответствие уже ранее зарегистрированных препаратов, с доказанным качеством, безопасностью и эффективностью.
2) Прослеживается доминирование одной (российской) страны ЕАЭС, что явно приводит нас к зависимости процессов внутри страны от доминирующей страны-участницы, а также в целом к экономическому неравенству среди стран ЕАЭС.
3) В регуляторной сфере, нормативно-правовые акты ЕАЭС не учитывают национальные интересы стран, не имеют четкого понимания и приводят к разному видению и пониманию НПА. Процесс обновления и/или изменения в решениях занимает от 6 до 12 месяцев с момента обсуждения, что опять-таки приводит к долгим экспертным работам. В связи с чем сроки установленные для приведения к единому рынку лекарственного обеспечения уже кажутся нереалистичными.
Решение: Разрешить госрегистрации, перерегистрации, внесение изменений + иное обращение ЛС и МИ по национальным правилам, а требования правил ЕАЭС – сделать исключительно выбором заявителя и снять обязательный характер этих правил. Несмотря на единые правила, равными рынки и обращение на них ЛС никогда не станут. Совершенно нерационально придерживаться этого подхода (единых правил), так как уже на сегодняшний момент РФ, РБ и РК пытаются обеспечить продолжение регулирования госрегистрации, перерегистрации, внесение изменений ЛС по национальным правилам.
Эксперт регуляторного отдела «ПСК Фарма»
Уже почти два года новые препараты подаются на регистрацию только согласно требованиям ЕАЭС (с небольшими исключениями в виде препаратов для применения при чрезвычайной ситуации); также у производителей осталось всего три года – что очень немного — для того, чтобы переработать в соответствии с требованиями ЕАЭС досье на ранее зарегистрированные препараты и получить ЕАЭС РУ вместо ранее полученных национальных. Таким образом, и для компаний, у которых есть исторически большой портфель препаратов, и для активно развивающихся компаний, впервые регистрирующих и выводящих на рынок свои лекарственные средства, сейчас горячая пора, когда наличие хорошо прописанных и работающих процедур и руководств по разработке и регистрации особенно критично.
Регулирующие документы ЕАЭС являются беспрецедентно большим для отечественного фармрынка объемом рекомендаций и требований, и появление или уточнение каждого из них позволяет унифицировать подходы к обеспечению качества данных о лекарственных препаратах и снимает неоднозначности, вызывающие много дискуссий или сложностей в профессиональном сообществе. Развитие технического регулирования и контроля– большой плюс и для ответственных компаний, стремящихся выводить на рынок качественные полноценно охарактеризованные препараты, и для пациентов. Можно ожидать, что рынок покинет часть препаратов, производители которых не готовы подтвердить их соответствие современным требованиям в отношении качества, эффективности и безопасности в отношении заявленных показаний. Однако те, кто готовы работать в соответствии с требованиями, аналогичными таковым в странах с развитым фармацевтическим рынком, получают преимущество.
Важным аспектом развития ЕАЭС регулирования, который мы наблюдаем и в этом году, является его гибкость. Шаг за шагом вводятся новые возможности и процедуры для препаратов определенных типов и назначений, учитываются современные реалии – в том числе, сокращение бумажного документооборота и возможности использования дистанционных средств связи для экспертизы препаратов, для которых требуются редкие виды оборудования или материалов, предусматриваются упрощенные или ускоренные процедуры в случаях, когда существует потребность в быстром выводе препарата на рынок для удовлетворения нужд пациентов. Все это работает на благо пациентов и позволяет развивать в том числе отечественное производство препаратов, способных достойно наполнить аптечные полки.
Тем не менее, пока что наблюдается и ряд затруднений – есть определенные технические сложности, связанные с работой системных информационных ресурсов, например единого ЕАЭС реестра ЛС, и обменом информацией – как общедоступной для всех участников рынка и пациентов, так и предназначенной для уполномоченных органов. Также в связи с большим объемом новых требований и специалистам, и уполномоченным органам требуется какое-то время для их освоения, в связи с чем есть определенная неоднородность и непредсказуемость практики. Представляется, что это естественные проблемы переходного периода и адаптации всех участников рынка – будем оптимистами.
Говоря об ожидаемых изменениях в части функционирования общего рынка лекарственных средств Евразийского экономического союза, нельзя не затронуть тематику надлежащей производственной практики (GMP) Союза. Поддержание актуального статуса данного документа – это не только важнейший шаг для обеспечения современной нормативно-правовой базы для производства качественных лекарственных препаратов внутри Евразийского союза, но и необходимое условие для надлежащего контроля условий производства лекарственной продукции, ввозимой из-за рубежа.
Следует отметить, что уже сам по себе переход от национальных GMP в России к GMP ЕАЭС в течение нескольких последних лет стал важной «вехой» на пути гармонизации подходов к организации производства лекарственных средств. В GMP ЕАЭС уже на момент их публикации в конце 2016 года был включен ряд обновлённых разделов в соответствии с актуальной версией правил GMP Европейского союза, с которыми GMP ЕАЭС были гармонизированы.
Однако время не стоит на месте, а гармонизация – это процесс продолжающийся, и принятые ранее документы поэтапно пересматриваются. В 2021 году было опубликовано Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 65, согласно которому была принята обновлённая редакция Приложения № 15 «Требования к квалификации и валидации», вступившая в силу в феврале 2022 года. Если не вдаваться в подробности, то введение в действие указанного документа – это значительный шаг вперёд в части внедрения современных подходов к валидационным процессам на фарпроизводстве, который требует от производителей своевременно адаптировать действующие системы под новые требования.
В то же время, если обратиться к действующей на сегодняшний день редакции GMP Евросоюза, то в ней по сравнению с действующей редакцией GMP ЕАЭС следует выделить ряд обновлений последних лет, которые ещё не были внедрены в документы ЕАЭС, в частности:
— Приложение №1 «Производство стерильной лекарственной продукции» (вступает в действие в августе 2023 г., в части отдельных пунктов – в августе 2024 г.)
— Приложение №2 «Производство биологических АФС и лекарственных препаратов для медицинского применения» (вступило в силу в июне 2018 г.);
— Приложение №16 «Сертификация уполномоченным лицом и выпуск серии» (вступило в силу в апреле 2016 г.);
— Приложение №17 «Выпуск по параметрам» (вступило в силу в декабре 2018 г.);
— Приложение № 21 «Импорт лекарственной продукции» (вступило в силу в августе 2022 г.);
Часть IV «Руководство по GMP для препаратов современной терапии» (вступило в силу в мае 2018 г.);
Подробнее остановимся на двух из указанных пересмотренных разделов GMP ЕС – обновлённой версии Приложения № 16, а также недавно принятой новой редакции Приложения № 1.
Обращает на себя внимание тот факт, что несмотря на то, что новая редакция Приложения №16 действует в ЕС уже с 2016 года, по сей день её имплементация в GMP ЕАЭС не была осуществлена. При работе с указанным документом эксперты рабочих групп ЕЭК столкнулись с тем, что он настолько «заточен» под действующие принципы обращения лекарственных препаратов в Европейском союзе, что внедрить в GMP ЕАЭС прямой дословный перевод данного приложения на сегодняшний день не представляется возможным. Это продиктовано, в частности, тем, что в оригинальной европейской версии документа описываются не только базовые принципы GMP для организации выпуска серии уполномоченным лицом, но и затрагивается ряд других аспектов, связанных с импортом и физическим ввозом лекарственных средств, с процедурами ввода лекарственных препаратов в гражданский оборот, а также с требованиями по организации работы и аттестации уполномоченных лиц, в части которых у стран-членов ЕАЭС имеются подчас существенные различия с европейской практикой. Таким образом, для надлежащего внедрения обновлённой версии Приложения № 16 в ЕАЭС требуется пересмотр и адаптация и других (в т.ч. национальных) нормативных правовых актов, регулирующих обращение лекарственных средств.
К слову, если также обратиться к руководству по надлежащей производственной практике PIC/S, которое является более «международным» документом, нежели GMP ЕС, то в преамбуле к Приложению №1 6 GMP PIC/S прямо указано, что каждый из регуляторов-участников PIC/S вправе самостоятельно решать – внедрять или не внедрять данный документ в качестве законодательной базы в части процессов импорта лекарственной продукции.
Отдельного внимания заслуживает и недавно опубликованная в ЕС новая редакция Приложения № 1, работа над которой велась более пяти последних лет, а экспертные споры касательно отдельных положений недавно опубликованного документа не утихают и по сей день.
Ввиду большого влияния положений новой версии документа на всю сферу производства стерильной лекарственной продукции в целом, в т.ч. с точки зрения внедрения как новых технических, так и организационных аспектов, необходимо уже сейчас объединить усилия отрасли по проработке и поэтапной имплементации новой версии Приложения № 1 в законодательную базу ЕАЭС. Отмечу, что эксперты Евразийского отделения ISPE уже сейчас вовлечены в данную работу.
Уверен, что именно консолидация экспертного потенциала фармпроизводителей ЕАЭС и взаимообмен практическим опытом и «лучшими» техническими решениями в эти непростые времена станет залогом успеха в будущем.