Общепризнанным считается тот факт, что сфера производства лекарственных средств является одной из самых юридически «зарегулированных» областей промышленности. Помимо нормативно-правовых документов, регулирующих процессы строительства и эксплуатации технологических объектов (фармацевтических предприятий), промышленную безопасность и экологические нормы, а также лицензирование производства лекарственных средств, особую важность занимают документы, регламентирующие требования надлежащей производственной практики (GMP).

Владимир Орлов, директор Евразийского отделения ISPE (ISPE EAEU), член рабочих групп по разработке и актуализации GMP ЕАЭС

Эволюция правил GMP в современной России и ЕАЭС

Истории становления регуляторной системы GMP в СССР, а затем и в России было посвящено немалое количество статей [1], поэтому далее будут рассмотрены лишь основные исторические этапы этого процесса за последние 30 с небольшим лет с определенным акцентом на анализ содержательного наполнения текста отечественных правил GMP.

1991 год

Минмедпром СССР публикует Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (РД 64-125-91). Указанный документ на момент своего появления был далек от гармонизации с международными стандартами, однако явился первым значимым отечественным документом на пути построения системы GMP.

1998 год

Утвержден национальный отраслевой стандарт ОСТ 42-510-98, включающий в себя основные принципы международных правил GMP, поэтапное введение в действие которого было регламентировано с середины 2000 года. Данный документ уже являлся более «прогрессивным» по сравнению с РД 64-125-91, однако до полноценной гармонизации подходов было еще очень далеко.

2004 год

Принят ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» [2]. Указанный документ уже был выполнен как перевод оригинального текста GMP Евросоюза. При этом эксперты отмечали множество неточностей перевода, и как следствие этого в 2009 году указанный документ был пересмотрен (ГОСТ Р 52249-2009 [3]). Важно отметить, что и документ 2004 года, и обновленная его редакция от 2009 года носили рекомендательный характер. Несмотря на то что принятый в 1998 году и еще действовавший на тот момент Федеральный закон № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» [4] в своей статье № 13 уже требовал осуществления производства ЛС в соответствии с принципами GMP, сама по себе необязательность (добровольность) применения производителями ГОСТ Р 52249 не способствовала полноценному переходу на рельсы GMP. Кроме того, на тот момент в стране де-факто отсутствовал полноценный GMP-инспекторат, наделенный соответствующими полномочиями по контролю и мониторингу GMP-комплаенса.

2010 год

Принят Федеральный закон от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [5]. Любопытно отметить, что в ч. 5 ст. 71 указанного документа уже изначально была закреплена необходимость перехода к производству лекарственных средств в соответствии с правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP) в полном объеме в срок до 31 декабря 2013 года.

2013 год

Опубликован приказ Минпромторга России от 14 июня 2013 года № 916 «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств» [6]. В состав документа были включены прямые переводы действовавших на тот момент версий частей I и II GMP ЕС, а также 18 приложений. Примечательно, что перевод третьей части GMP ЕС, содержащей в себе ряд важных дополнений к требованиям надлежащей производственной практики, не вошел в состав указанного документа, а был издан в виде отдельного приказа Минпромторга России от 12 декабря 2013 года № 1997 «Об утверждении рекомендаций по организации производства и контроля качества лекарственных средств» [7]. При этом перевод был сделан не для всего ряда оригинальных документов, входящих в часть III GMP EC. В состав вошли только четыре из их числа: Рекомендации по составлению основного досье производственной площадки, Управление рисками для качества (ICH Q9), Фармацевтическая система качества (ICH Q10), Рекомендации по оформлению документов по сертификации серии. В целом сложно переоценить значимость выхода в свет приказов № 916 и № 1997 Минпромторга России, ведь именно этот момент принято считать переходом на гармонизированные (с небольшими оговорками) международные требования GMP в России.

2015 год

Термин «правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» в названии приказа № 916, а также по тексту документа в целях гармонизации был заменен на «правила надлежащей производственной практики».

На базе подведомственного Минпромторгу России ФБУ «ГИЛС и НП» создан национальный GMP-инспекторат, наделенный полномочиями проведения инспектирования производителей лекарственных средств для медицинского применения, производство которых осуществляется за пределами Российской Федерации. В апреле 2016 года была проведена первая зарубежная GMP-инспекция. Формирование и начало работы GMP-инспектората ознаменовали собой «запуск» полноценной системы контроля и мониторинга GMP-соответствия, что далее позволило вступить в полноценный диалог с PIC/s о вступлении в него регуляторных органов РФ.

2016 год

Совет Евразийской экономической комиссии публикует Решение № 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза» [8]. Указанный шаг явился дальнейшим этапом развития концепции формирования единого рынка ЛС в ЕАЭС в соответствии с Соглашением от 23 декабря 2014 года. Следует отметить, что при разработке текста правил GMP ЕАЭС учитывался опыт по аналогичной работе с национальными GMP, и перевод текста осуществлялся в максимальном соответствии с оригинальным исходником. Вследствие этого GMP ЕАЭС на момент их разработки (2014-2015 годы) были практически полностью гармонизированными с действовавшей на тот момент редакцией европейских правил. По сравнению с Приказом № 916, в текст GMP ЕАЭС были погружены уже обновленные к тому времени версии отдельных частей европейского документа – главы № 2, 3, 5, 6 и 8. Кроме этого, в отличие от Приказа № 916, в состав Решения № 77 был сразу включен перевод отдельных руководств из части III GMP ЕС, что, несомненно, явилось очень правильным шагом. Но даже и здесь важно сделать примечание о том, что в состав Решения № 77 вошли не все документы из оригинальной европейской версии части III GMP. Одной из причин указанного послужил тот факт, что ряд исходных документов части III GMP ЕС является сугубо «специфичным» для регуляторной системы обращения ЛС в Евросоюзе, что делает невозможным прямое использование их построчных переводов на уровне ЕАЭС.

С 2016 года по настоящее время

Помимо непосредственно самих Правил GMP, в рамках ЕАЭС был разработан и опубликован ряд документов т. н. «третьего» уровня, имеющих непосредственное отношение к требованиям надлежащей производственной практики. Среди них следует выделить:

  • Рекомендацию Коллегии ЕЭК № 31 «О требованиях к воде для фармацевтического применения, используемой для производства лекарственных средств» [9]
  • Решение коллегии ЕЭК № 1 «Об утверждении Руководства по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях» [10]
  • Рекомендацию Коллегии ЕЭК № 19 «О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения» [11]
  • Рекомендацию Коллегии ЕЭК № 20 «О Руководстве по проектированию, эксплуатации, квалификации и техническому обслуживанию систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, применяемых при производстве нестерильных лекарственных средств» [12]
  • Рекомендацию Коллегии ЕЭК № 6 «О Руководстве по асептическим процессам в фармацевтическом производстве» [13]

Данные рекомендации были разработаны на основе признанных международных руководств (EMA, ВОЗ и пр.). Отметим, что указанных документов в таком виде на национальном уровне в России до этого не существовало, и их публикация на уровне ЕАЭС явилась также важным шагом на пути международной гармонизации в сфере надлежащей производственной практики.

2021 год

Опубликовано Решение Совета ЕЭК № 65 [14] о внесении изменений в Правила GMP ЕАЭС: помимо небольших правок к основной части документа, указанное решение утвердило обновленную редакцию Приложения № 15 «Требования к квалификации и валидации».

Разработка документов по GMP: отечественная специфика, сложности, вызовы и их преодоление

Трудности перевода

Совершенствование регуляторной системы в области надлежащей производственной практики и ее гармонизация с мировыми стандартами требует оперативной разработки соответствующих руководящих документов, а также их своевременной периодической актуализации. В случае с отечественными (как российскими, так и на уровне ЕАЭС) стандартами GMP их разработка до настоящего момента осуществляется на базе существующих европейских версий аналогичных документов. Соответственно, при актуализации правил GMP ЕАЭС ключевым аспектом становится обеспечение надлежащего перевода исходников с английского языка на русский. Как уже показывает опыт, для качественного выполнения данной работы необходимо формирование экспертной команды, составленной из специалистов, одновременно владеющих знаниями в «предметной» области переводимого документа и обладающих достаточным уровнем компетенций в техническом переводе.

Учитывая лингвистическую специфику GMP Евросоюза (специализированная терминология, речевые обороты и пр.), одной из значимых сложностей при переводе оригинала документа на русский язык становится необходимость сохранения исходной синтаксической структуры текста с одновременным обеспечением ясности, однозначности и «читабельности» перевода на русский язык. К сожалению, ввиду лингвистических различий между русским и английским (оригинал) языками зачастую возникает необходимость небольшой адаптации (видоизменения) оригинальной структуры текста под нормы и правила русского языка. Именно этот шаг необходимо выполнять исключительно аккуратно и тщательно, так как любая небрежность в данном процессе способна привести в дальнейшем к неверной интерпретации требований, неоднозначности трактования и, как следствие, к регуляторной дисгармонизации. Отдельным пунктом следует отметить особенности используемой оригинальной терминологии GMP Евросоюза, идентичный и однозначный перевод которой на русский язык порой найти достаточно непросто. Кроме того, при работе с терминами и определениями, используемыми в разрабатываемых переводах документов ЕС, необходимо обеспечивать их синхронизацию с уже имеющимся глоссарием из утвержденных нормативно-правовых документов РФ и ЕАЭС. Например, в профессиональных кругах и по сей день продолжаются диспуты касательно надлежащего перевода терминов starting materials/raw material – исходное сырье/ исходные материалы, Marketing Authorisation (MA) – Регистрационное досье/удостоверение, medicinalproducts – лекарственные средства/препараты, batch certification/release – сертификация/выпуск серии и т. д.

Специфика законодательства ЕС в части обращения ЛС и GMP

Еще одним немаловажным аспектом, который накладывает определенные сложности при использовании прямых переводов европейских документов в составе разрабатываемых НПА РФ и ЕАЭС, является различие между правовыми структурами систем государственного регулирования обращения ЛС в наших странах и в Евросоюзе. Например, если говорить непосредственно о GMP-регулировании как о части системы обращения ЛС, то следует сказать, что в ЕС иерархия законодательных актов выстроена таким образом, что функцию законов здесь выполняют Директивы ЕС (например, Директива 2001/83/EC [15], регламентирующая обязательность применения принципов GMP при производстве ЛС), а сами правила GMP ЕС выполняют роль подзаконного акта. Соответственно, по всему тексту GMP ЕС прослеживается взаимосвязь с вышестоящими Директивами ЕС, включая использование ссылок на те или иные пункты директив, а также прямое заимствование из них терминов и определений.

Если же обратиться к иерархии нормативно-правовых документов в сфере обращения ЛС в ЕАЭС, то становится очевидно, что даже несмотря на использование прямых переводов GMP Евросоюза, «верхнеуровневые» нормативные акты ЕЭК не являются (и не могут являться) идентичными Директивам ЕС. Соответственно, некоторые пункты оригинального текста GMP ЕС, имеющие отсылки на директивы, при имплементации в правовую систему ЕАЭС приходится либо исключать, либо видоизменять для того, чтобы их юридический смысл не был искажен.

Ряд других сложностей, сопровождающих имплементацию некоторых разделов GMP ЕС в регуляторную систему ЕАЭС, заключается и в некоторых принципиальных процедурных различиях между странами касательно некоторых сфер обращения ЛС, тесно связанных с GMP. Среди таковых, например, организация системы сертификации серий уполномоченным лицом в ЕС и выпуск готовой продукции в реализацию, процедуры импорта (ввоза) лекарственной продукции из третьих стран в ЕС и некоторые другие. Различия между ЕС и ЕАЭС в части указанных процедур приходится аккуратно «обходить» при разработке и обновлениях евразийских правил GMP – и следует отметить, что далеко не всегда указанный процесс проходит без шероховатостей.

Сравнительное «отставание» по срокам внедрения обновлений GMP в РФ и ЕАЭС в сравнении с европейскими документами

Сам факт того, что GMP ЕАЭС разрабатываются на основе уже опубликованных ранее разделов европейского документа, предполагает некоторую задержку в разработке и введении в действие обновлений евразийских правил в ответ на появление обновленных версий GMP Евросоюза. Однако приходится констатировать, что де-факто указанные задержки могут составлять до нескольких лет, что в разрезе достаточно интенсивных процессов международной гармонизации требований надлежащей производственной практики выглядит объективно чрезмерным. Рассматривая причины такого отставания по срокам внедрения обновлений GMP в ЕАЭС, следует отметить несколько факторов:

– не всегда своевременное начало работ по адаптации и переводу свежеопубликованных обновлений GMP ЕАЭС;

– необходимость организации интенсивной и регулярной работы экспертных групп по переводу обновленных документов на русский язык. Следует также отметить, что со стороны участвующих экспертов указанная работа является, как правило, добровольно-волонтерской с «отрывом» от основной работы;

– после отработки проектов новых версий GMP с участием экспертных групп запускается процесс их рассмотрения уже на уровне ЕЭК, который сопряжен с рядом необходимых бюрократических процедур, занимающих иногда достаточно длительное время.

Например, обновленная редакция Приложения № 15 GMP Евросоюза («Требования к квалификации и валидации») вступила в действие еще в октябре 2015 года, тогда как на уровне ЕАЭС аналогичная редакция документа была утверждена и введена в действие в июле 2021 года и январе 2022 года соответственно – таким образом, «опоздание» составило более шести лет. Следует, однако, отметить, что в настоящее время отмечается тенденция к изменению ситуации с оперативностью работ по внедрению обновлений GMP в лучшую сторону.

Исходя из рассмотренного выше, можно сделать вывод о том, что разработка и актуализация Правил надлежащей производственной практики Евразийского союза являются комплексным и многостадийным процессом, включающим в себя множество как юридических аспектов, так и организационно-технических вопросов, связанных с переводом и адаптацией документов-первоисточников. Важно также понимать, что процессы гармонизации нормативно-правового поля в отношении GMP являются непрерывным процессом, который требует постоянного мониторинга и анализа публикуемых материалов, а также проведения консультаций между регуляторами и представителями экспертного фармсообщества.

Оценивая спектр первоочередных работ, которые предстоит провести в ближайшее время на уровне ЕАЭС в части актуализации Правил GMP, следует отметить следующие:

– пересмотр Приложения № 16 («Требования к подтверждению уполномоченным лицом соответствия серии продукции с целью ее выпуска»), соответствующая версия которого в GMP ЕС была опубликована еще в октябре 2015 года. Обновление именно этого раздела GMP на уровне ЕАЭС связано с дополнительными сложностями нормативно-правового характера, касающимися различий в процедурах сертификации серий готовой продукции, их выпуска в обращение в странах – членах ЕАЭС, а также процедур импорта (ввоза) лекарственных препаратов на территорию Евразийского союза в сравнении с ЕС;

– завершение работ по пересмотру на уровне ЕАЭС Приложения № 1 («Требования к производству стерильных лекарственных средств»), обновленная европейская версия которого была опубликована в августе 2022 года;

– пересмотр Приложения № 17 («Требования к выпуску по параметрам»), обновленная европейская версия которого была опубликована в июне 2018 года;

– перевод на русский язык и имплементация в состав GMP ЕАЭС Приложения № 21 («Импорт лекарственных препаратов»), которое было опубликовано в ЕС в феврале 2022 года;

– перевод на русский язык и имплементация на уровне ЕАЭС части IV GMP Евросоюза («Требования к производству высокотехнологичных лекарственных препаратов»), впервые опубликованной в ЕС в ноябре 2017 года.

Своевременность выполнения указанных мероприятий вкупе со всесторонней и тщательной проработкой подготавливаемых переводов будет способствовать поддержанию GMP-законодательства ЕАЭС в актуальном и гармонизированном виде, что, несомненно, является одним из базисов для перспективного и прогрессивного развития фармацевтической промышленности Евразийского региона в целом.

  1. Мешковский А.П. Аладышева Ж.И., Пятигорская Н.В., Сапожникова Э.А., Пичугин В.В. К 50-летию GMP: из истории Правил GMP (сообщение первое) // Ремедиум. – 2013. – № 2. – С. 32-39.
  2. ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» // Гарант URL: https://base.garant.ru/12136526/ (дата обращения: 06.08.2023).
  3. ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» // Гарант URL: https://base.garant.ru/12171536/ (дата обращения: 06.08.2023).
  4. Федеральный закон от 22 июня 1998 г. N 86-ФЗ «О лекарственных средствах» // Гарант URL: https://base.garant.ru/12112037/ (дата обращения: 06.08.2023).
  5. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 N 61-ФЗ // КонсультантПлюс URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/ (дата обращения: 06.08.2023).
  6. Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 N 916 (ред. от 18.12.2015) «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики» // КонсультантПлюс URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_152004/ (дата обращения: 06.08.2023).
  7. Приказ Минпромторга России от 12 декабря 2013 года N 1997 «Об утверждении Рекомендаций по организации производства и контроля качества лекарственных средств» // Гарант URL: https://base.garant.ru/70859616/ (дата обращения: 06.08.2023).
  8. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 77 (ред. от 14.07.2021) «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза» // КонсультантПлюс URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_207780/ (дата обращения: 06.08.2023).
  9. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 13.12.2017 N 31 «О Требованиях к воде для фармацевтического применения, используемой для производства лекарственных средств» // КонсультантПлюс URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_285361/ (дата обращения: 06.08.2023).
  10. Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14.01.2020 N 1 «Об утверждении Руководства по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях» // КонсультантПлюс URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_343271/ (дата обращения: 06.08.2023).
  11. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26.09.2017 N 19 «О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения» // КонсультантПлюс URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_278964/ (дата обращения: 06.08.2023).
  12. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 03.11.2020 N 20 «О Руководстве по проектированию, эксплуатации, квалификации и техническому обслуживанию систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, применяемых при производстве нестерильных лекарственных средств» // КонсультантПлюс URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_366963/ (дата обращения: 06.08.2023).
  13. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 01.03.2021 N 6 «О Руководстве по асептическим процессам в фармацевтическом производстве» // КонсультантПлюс URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_378483/ (дата обращения: 06.08.2023).
  14. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 14.07.2021 N 65 «О внесении изменений в Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза» // КонсультантПлюс URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_392679/ (дата обращения: 06.08.2023).
  15. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use // European Union URL: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:02001L0083-20220101 (дата обращения: 06.08.2023).