Parametric release (выпуск по параметрам) все активнее используется не только фармацевтическими и биофармацевтическими зарубежными компаниями, но и производителямиветеринарных препаратов и медицинских изделий. Практическое применение метода для оценки качества готовой продукции усиливает интерес к его использованию. Все больше внимания этому методу уделяет и руководство регулирующих органов зарубежных стран.

История вопроса

Центр оценки и исследования лекарственных средств (CDER), часть Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), выдал первое разрешение на параметрический выпуск в 1985 году.

В 1987 году FDA выпустило Руководство по соблюдению политики 7132а.13, в котором впервые «выпуск по параметрам» рассматривался как альтернативный способ оценки качества готовой продукции.

В 1996 году одобрена вторая заявка, и на протяжении более 20 лет все больше компаний в США используют параметрический выпуск для производства как оригинальных, так и дженериковых лекарственных препаратов.

Только в 2010 году FDA выпустило существенно доработанное и всеобъемлющее руководство, описывающее требования для предоставления документации по проведению «выпуска по параметрам» лекарственных средств и ветеринарных препаратов, при производстве которых используется окончательная стерилизация влажным тепловым процессом.

В Европе процесс разработки регламентирующих документов, регулирующих данный процесс, шел параллельно. Одним из первых сталo EU GMP Guidelines Annex 17, вышедшее в 2002 году и определяющее «выпуск по параметрам» как систему, дающую гарантию, что продукт имеет запланированное качество, на основе информации, собранной в процессе производства и полностью соответствующей специальным требованиям GMP.

В 2006 году Европейское агентство лекарственных средств (EMA) выпустило руководство по использованию метода «выпуск по параметрам», в 2007 году рекомендации выпускает PIC/S (Pic/S PI 005-3).

В 2012 году EMA выпускает Guideline on Real time Release Testing (Руководство по тестированию выпуска в реальном времени), в котором прописаны рекомендации, в соответствии с ICH (ICH Q8, Q9, Q10). У компаний появляется возможность принимать решение о «выпуске по параметрам» для других испытаний, кроме стерильности, основываясь на концепции (RTR), предполагающей, что в конкретных обстоятельствах, при определенных критических параметрахи свойствах материалов, использование метода «выпуск по параметрам» обеспечивает большую гарантию качества, чем тестирование готового продукта.

Сегодня метод «управление по параметрам» используют крупнейшие производители фармацевтической и медицинской продукции, такие как Roche, Bausch & Lomb, Baxter, ALCON, Boston Scientific и т. д.

Преимущества использования метода

Основным преимуществом использования параметрического выпуска является не только совершенствование системы обеспечения качества, но и возможность сокращения времени производства на несколько недель, что позволяет уменьшить расходы компании на хранение и тестирование стерильности готовой продукции в зависимости от количества выпущенных партий и их размеров.

Тест на стерильность не проводится, поэтому лекарства могут быстрее попадать к пациентам. Оперативное выведение готовой продукции в коммерческую продажу позволяет не только сокращать расходы на хранение и сохранять гибкость производства (быстрый выводпродукта на рынок в случае нехватки лекарств), но, безусловно, дает и лучшее понимание процесса и контроля производства. Это достигается за счет усовершенствованного контроля качества, возможности изменения качества продукта, сокращения отходов, минимизацииотклонений и брака, снижения риска потери партии за счет мониторинга критических процессов и критических показателей качества.

Например, соблюдение требований параметрического выпуска может обеспечить большую вероятность стерильности продукта по сравнению с анализом на стерильность единиц, взятых из готовой партии. Традиционные методы тестирования на стерильность ограничены. Их возможность идентифицировать загрязнения из-за недостатка искомых образцов препятствуетобнаружению микроорганизмов, рассеянных в больших объемах, так как заданные питательные среды обладают ограниченной способностью стимулировать рост потенциальных микроорганизмов. Тогда как данные, полученные в ходе технологического контроля утвержденного процесса терминальной стерилизации, могут предоставить более точную информацию о стерильности продукта: вероятность того, что бионагрузка продукта в отдельно взятой единице уцелеет после процесса стерилизации, может быть рассчитана с точностью <10-6.

Сначала для параметрического выпуска было достаточно мониторинга соответствующих параметров цикла стерилизации: температуры, давления, времени и значения f. Однако дополнительные требования вскоре стали обязательными. На сегодняшний день должен быть полностью описан весь процесс стерилизации. Отчеты по валидации процесса описывают исследования теплопроницаемости и распределения тепла не менее чем для трех прогонов для каждого используемого режима нагрузки в соответствии с правилами надлежащей практики фармаконадзора (GVP). В зависимости от условий микробиологическая квалификационная оценка также должна свидетельствовать о достаточной эффективности на начальном уровне цикла, включая информацию об используемых биологических показателях (биотип, значение D, значение Z и стабильность) и характеристиках бионагрузки (устойчивость, тип и число).

С другой стороны, существуют серьезные барьеры на пути широкого распространения параметрического метода, связанные прежде всего с необходимостью существенной реорганизации и автоматизации производственного процесса, высокой квалификации персонала, наличием систем резервного копирования данных, соблюдением правил и готовности реализовать необходимые требования стандарта Q10 ICH.

Подготовка к начальному этапу параметрического выпуска продукции требует больших усилий и увеличения количества документации. Но в большинстве случаев такие же усилия прилагаются для соблюдения обычных сопутствующих процессов стерилизации лекарств. Анализы на стерильность требуют дополнительных капиталовложений, но при этом играют немаловажную роль в случаях защиты в суде.

Специфика выпуска продукции с использованием parametric release

Перед выпуском готового продукта на рынок необходимо подтвердить аттестационные требования, выполнив серию тестов согласно утвержденным спецификациям. Однако при определенных условиях возможно использование альтернативной стратегии ‒ «выпуск по параметрам». В отличие от проведения утвержденного анализа на стерильность готовой продукции, параметрический контроль включает использование собранной в процессе производства информации как показатель того, что продукт был изготовлен в соответствии с правилами GMP и процедурами стерилизации. Параметрический выпуск может быть применен только к продуктам, которые подвергаются конечной стерилизации паром, сухим жаром или ионизирующим излучением в их первичных упаковках.

Но по результатам Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH) были приняты новые стандарты (ICH Q8, Q9, Q10), которые дают право на аналогичную стратегию и для выпуска других продуктов. Другой подход называется контролем показателя качества в режиме реального времени (RTR) и может применяться как к новым, так и к уже существующим продуктам.

Как и при параметрическом выпуске, RTR обеспечивает гарантию качества конечного продукта на основе информации, собранной в процессе производства. В основу механизмов тестирования RTR положены:

  • объединение принципов управления рисками качества,
  • углубленная база знаний о продукте и процессе производства,
  • применение объективной системы контроля качества фармацевтической продукции.

Важно отметить, что другие упомянутые продукты могут быть химическими, например, наполнители, активные вещества, фармацевтические промежуточные и готовые продукты.

Если установлена взаимосвязь между техническим весом таблетки, измерениями однородности содержимого смеси, чистотой лекарственного вещества и постоянством размера частиц, то она может служить стратегией контроля за содержанием высокой дозировки препарата в таблетке. В этом примере вышеупомянутые факторы будут служить тестами для RTR. Таким образом, производственные серии выпускаются квалифицированным специалистом на основании результатов данных испытаний и необходимых исследований по спецификации продукта в соответствии с правилами GMP.

Повышение качества готовой продукции в интересах пациентов является основным преимуществом RTR в сочетании с контролем качества посредством инструментов технологии анализа процессов (PAT). Ключевыми аспектами тестирования RTR являются понимание процесса и определение надежной стратегии управления.

Одной из важных составляющих регистрационного удостоверения лекарственного препарата является взаимосвязь физических свойств и показателей качества, особое внимание уделяется и динамике процессов производства. При внедрении системы тестирования RTR важно использовать PAT для эффективного мониторинга и фиксации всех параметров, определяющих качество продукции. В данной сфере был произведен ряд улучшений, включая достижения в комбинационной микроскопии в ближней инфракрасной области спектра, флуоресцентной микроскопии, а также в отображательном и лазерном методах анализа. Теперь можно отслеживать производственные процессы в режиме реального времени благодаря хемометрическому и многофакторному анализу. Прогресс в тестировании RTR связан не только с использованием передовых аналитических и физических методов измерения, но и с выполнением статистических расчетов по полученным массивам данных. Меняется и роль уполномоченного лица, функция которого не столько принятие решения о возможности выпуска серии на рынок по принципу «контроль в конце пути», сколько «создание самого пути», устанавливающего правила проведения этапов производственного процесса, гарантирующего качество продукта.

Выработка единой позиции

Важно, чтобы надзорные органы, регулирующие фармацевтическую деятельность во всем мире, пришли к единой позиции по вопросу перехода от тестирования окончательной первичной продукции к контролю показателя качества в режиме реального времени. RTR должен быть принят всеми регулирующими органами, так как текущие различия в государственных стандартах создают серьезные несоответствия. Например, в некоторых странах «выпуск по параметрам» не признается. Поэтому должна быть обоснована эквивалентность фармакопейного анализа и тестирования RTR. Если появляется возможность внедрить новые процедуры тестирования, то необходимо адаптировать всю систему контроля качества, что является обязательным для соблюдения. Новая система контроля качества также должна соответствовать стандарту Q10 ICH.

Перечисленные шаги представляют собой рискованный переход от жесткого соблюдения правил GMP, но позволяют сделать качественный скачок. В частности, это окажет огромное влияние на деятельность специалистов, ответственных за выпуск продукции. Спецификации должны быть тщательно проработаны. В стандартных операционных процедурах (SOPs) описываются определения отклонений, требующих исследования, и процесс выявления ошибочных данных. Контроль показателя качества в режиме реального времени будет реализован только тогда, когда придет понимание необходимости изменений в отрасли, которые будут соответствовать и требованиям регулирующих органов.