Упаковочные материалы — это неотъемлемая часть готовых лекарственных средств, косметических и ветеринарных продуктов.
Особого внимания требует первичная упаковка, которая вступает в прямой контакт с препаратами. Система «контейнер-уплотнитель» является важнейшим элементом для поддержания целостности и стерильности лекарственных препаратов, прежде всего инъекционных. Для производства инъекционных и иных стерильных фармацевтических продуктов основными материалами первичной упаковки служат стеклянная емкость и содержащие резину укупорочные изделия – пробки, плунжеры, комбисилы, прокладки различных конструкций и составов.
Повышенные требования к качеству медицинской упаковки привели к созданию ISO 15378 «Материалы первичной упаковки для лекарственных продуктов – Особые требования к применению ISO 9001 с учетом надлежащих производственных практик (GMP)». Российским аналогом ISO 15378 является ГОСТ Р ИСО 15378. Помимо этого, для первичной резиновой упаковки существуют специальные стандарты: ISO 8362-2, ISO 8362-5, ISO 8871, ISO 8536-2, ISO 8536-6 и другие.
Рассмотрим на примере компании Jiangsu Hualan New Pharmaceutical Materials Co., Ltd. (Hualan NPM), как обеспечивается качество при производстве фармацевтических резиновых изделий.
Выбор надежного поставщика пробок с хорошими стабильным качеством может стать для производителя непростой задачей. Рецептура резиновых смесей и технология производства пробок имеют сложную взаимозависимость.
Первостепенное значение для сохранения целостности систем «контейнер-уплотнитель» имеет эластичность резиновых смесей, обеспечивающая герметичность упаковки инъекционных лекарственных средств. Сырая резина самапо себене обладает эластичностью. В состав резиновой смеси должны быть введены химические агенты, образующие (в процессе формования и вулканизации изделий) сети армирующих поперечных связей. Такая технология позволяет классифицировать используемые типы резины как термореактивные синтетические каучуки, и большинство рецептур резиновых смесей пробок основано на бутиловых и галобутиловых каучуках.
Для оценки химических и функциональных характеристик резиновых пробок производителю лекарственных средств надлежит сначала использовать тесты по требованиям главы 3.2.9 Европейской фармакопеи «Резиновые укупорочные средства для контейнеров для водных парентеральных препаратов, для порошков и для заморозки порошков и сублимированных порошков» и ISO 8362 «Емкости для инъекционных лекарственных средств и принадлежности к ним. Часть 2. Пробки для инъекционных флаконов». Производитель резиновых пробок может дать рекомендации по соответствию конкретного состава резины особенностям химического состава и физических свойств лекарственного препарата, а также предоставить информацию о результатах испытаний используемых резиновых смесей.
Когда резиновый состав подтвержден всесторонними исследованиями экстрактивных веществ, GMP требует проведения аудита производителя упаковочных материалов. Прослеживаемость продукции является гарантией качества. Каждая партия изделий должна иметь возможность прослеживания до основной рецептуры. Анализ прослеживания должен подтвердить идентичность партии тем изделиям, которые прошли экспертизу и были представлены в орган по контролю качества лекарственных средств. Система качества должна обеспечивать как проверку и утверждение записей о партиях, так и тестирование изделий на каждом этапе производственного процесса с исследованием и документированием производственных отклонений.
Как требует стандарт ISO 15378, производитель пробок должен провести валидацию оборудования и процессов, установить параметры и средства контроля испытаний, соответствующие этапу производства. Например, компания Hualan NPM применяет такие технологические испытания, как реология, цвет, зольность для обеспечения однородности резиновой смеси. В соответствии с требованиями стандарта ISO 9001 эти данные ежегодно анализируются на предмет выявления отклонений от нормативов.
Системы качества ISO 9001 и ISO 15378 требуют надежной оценки контроля изменений для снижения рисков непреднамеренных изменений, которые могут повлиять на чистоту лекарственного препарата. В зависимости от нормативных требований конкретных региональных контролирующих органов от производителя резиновых укупорочных материалов может потребоваться ежегодное обновление и предоставление отчетной информации. На качество резиновых изделий в значительной степени влияет выбор используемого сырья. Применение сырья, соответствующего требованиям фармакопей, а также совместимого с другими используемыми химическими и фармацевтическими продуктами, может значительно повысить качество и стабильность резиновых составов. Характеристики используемого сырья должны находиться в пределах установленных нормативных требований. При этом каждая произведенная партия пробок должна быть прослеживаемой на соответствие основной рецептуре. Важным элементом системы качества являются оценка и периодический анализ поставщиков сырья.
Каждое резиновое изделие поставляется с чертежом, согласованным производителем лекарственных средств и производителем пробок. В чертеже указаны критические размеры с допусками. Как правило, конструкция в соответствии с ISO удовлетворяет большинству требований. В случае использования конструкций изделий, отличных от ISO, изменения должны быть утверждены производителем лекарственных средств как одобренные.
Большинство измерений традиционно выполняется с помощью штангенциркуля, однако эластичность резины может приводить к ошибкам. Компания Hualan NPM применяет оптические измерения, которые в большей степени подходят для валидации процесса Cpk (индекс технологической возможности). При этом у производителя может возникнуть необходимость предоставить перечень дефектов, свойственных конструкции. Стандарт ISO 9001 требует, чтобы производственные отклонения тщательно расследовались, а также принимались корректирующие и предупреждающие меры.
Большое значение имеет финальная обработка резинового укупорочного средства, определяемая как «мойка и упаковка». Как правило, для «стандартных» изделий требуется только мойка, позволяющая визуально оценить продукт. Если же продукт поставляется как готовый к стерилизации (RTS), то GMP требует валидации депирогенациии последующих испытаний на эндотоксины, которые должны быть представлены в регулирующий орган.
Принятие решения о применяемой первичной резиновой упаковке является для фармацевтического производителя существенным и критическим фактором обеспечения качества лекарственных средств. Оценка резиновых укупорочных изделий только на основании входного контроля образцов, в том числе по результатам хранения, представляется недостаточной и поспешной. Для качественного выполнения требований GMP на фармацевтическом предприятии необходимо, чтобы производитель резиновых укупорочных средств имел хорошо выстроенную систему управления качеством, обеспечивающую постоянное соответствие лекарственным средствам используемой первичной фармацевтической упаковки.
Дэниел Пхонг, директор по качеству Hualan NPM (Китай).
Максим Литвиненко, к. э. н., управляющий АО «Центрмедстекло» (Россия).
О компании «Центрмедстекло»
Эксклюзивным дистрибьютором продукции Hualan NPM в Российской Федерации является АО «Центрмедстекло». Компания Hualan NPM была основана в 1992 году в китайской провинции Цзянсу и в настоящее время является одним из крупнейших и высокотехнологичных производителей фармацевтической первичной резиновой упаковки.
Hualan NPM осуществляет полный цикл исследований, разработок, производства и продаж широкого спектра резиновых упаковочных изделий для лекарственных средств. Все производимые продукты соответствуют стандартам китайской, европейской, американской, японской фармакопей.