Клеточные технологии, включая CAR-T-терапию, становятся одним из важнейших подходов в терапии онкологических и онкогематологических заболеваний. В настоящее время в мире зарегистрировано порядка 10 препаратов на основе CAR-T. В России данный класс препаратов недавно получил распространение. Однако пока что его объемов недостаточно для полного покрытия потребностей пациентов.
CAR-T: мировая практика
CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell — Т-лимфоциты с химерным антигенным рецептором) — терапия генно-инженерными лимфоцитами, являющаяся одним из подвидов клеточной или генной терапии. По классификации препараты CAR-T-терапии относят к высокотехнологичным лекарственным препаратам. Суть механизма действия CAR-T-препаратов состоит в следующем: в ДНК собственных T-лимфоцитов пациента вносится участок, кодирующий химерный антигенный рецептор (CAR), которым клетки исходно не обладают. Данный рецептор распознает определенный антиген на мембране злокачественных клеток.
Идея использовать генетически модифицированные Т-лимфоциты для борьбы с раком появилась еще в конце 1980-х — начале 1990-х годов, когда были созданы конструкции химерных антигенных рецепторов (CAR) 1-го поколения. Первые сообщения о результатах применения CAR-T-препаратов в клинической практике появились в 2010-х годах, первое одобрение для широкого применения в клинической практике было выдано в 2017 году американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration).
В настоящее время CAR-T-препараты активно применяются для лечения онкогематологических заболеваний, таких как острый лимфобластный лейкоз, диффузная В-крупноклеточная лимфома и другие неходжкинские лимфомы, множественная миелома и т. д. В мире зарегистрировано девять CAR-T-препаратов в таких странах, как США, Индия, Китай, страны Евросоюза. Сегодня имеются данные исследований реальной клинической практики, подтверждающие, что лечение CAR-T-клетками помогает добиться стойкого ответа у пациентов с множественной миеломой и диффузной В-крупноклеточной лимфомой, а в некоторых случаях — добиться стойкой ремиссии.
Особенностью CAR-T-терапии является то, что это персонализированные препараты, создаваемые индивидуально для каждого пациента. Соответственно, существуют различные подходы к регистрации CAR-T-препаратов. В США и Европейском союзе данные препараты рассматриваются как ЛП передовой терапии, а в Китае CAR-T-препараты могут рассматриваться и как ЛП, и как медицинские технологии.
Общая тенденция заключается в том, что регуляторы по всему миру стремятся ускорить доступ к CAR-T для тяжелых и неизлечимых состояний. Для этого применяются такие механизмы, как госпитальное исключение, которое позволяет применять препарат, включая CAR-T, непосредственно в медицинском учреждении без необходимости централизованного одобрения регулятором, условное одобрение, при котором допускается вывод препарата на рынок при наличии ограниченных клинических данных, статус прорывной терапии и т. д.
А что в России?
В России работа с CAR-T-терапией сегодня осуществляется в соответствии с требованиями нормативно-правовых актов Евразийской экономической комиссии, Федерального закона от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (CAR-T как ВТЛП) и Федерального закона от 23 июня 2016 года № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» (нерегистрируемые CAR-T как БМКП).
Когда речь идет об «академическом» CAR-T, когда препарат производится по индивидуальным назначениям, то в данном случае применение терапии осуществляется в научно-медицинских центрах. Собственные разработки по производству CAR-T-терапии есть, например, в НМИЦ онкологии им. Блохина, в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, НМИЦ гематологии, НМИЦ радиологии и других профильных учреждениях Минздрава России. «Aкадемический» подход не предполагает масштабного применения CAR-T-терапии. Выход сотен и тысяч доз в год способен обеспечить GMP сертифицированные производственные площадки.
«Индустриального» опыта производства коммерческих CAR-T-препаратов в России на данный момент нет. Вместе с тем в настоящее время имеется одна производственная площадка (НМИЦ гематологии), получившая лицензию Минпромторга на производство высокотехнологичного лекарственного препарата для целей клинических исследований.
Для зарубежных фармацевтических компаний существует два пути обеспечения доступа CAR-T-препаратов. Первый — это импорт, второй — локализация производства на лицензированной производственной площадке.
При производстве CAR-T на зарубежных площадках и импорте их в Россию существует ряд логистических сложностей, связанных с особенностями самой технологии CAR-T-терапии. В частности, при импорте CAR-T-препаратов забор крови пациента должен осуществляться в российском медицинском центре, который выступает в качестве зоны афереза. Далее аферезный материал должен быть доставлен на зарубежную производственную площадку в течение 72 часов, после чего готовый препарат должен быть транспортирован обратно в Россию. При таком подходе непрерывность поставок в любой момент может быть нарушена, что ставит под сомнение возможность производства препарата на зарубежных площадках.
В таких условиях более простым вариантом интеграции CAR-T-терапии в российскую систему здравоохранения видится локализация производства CAR-T. В этом случае ускоряется доставка аферезного материала на производственную площадку, а пациент, в свою очередь, быстрее получит доступ к терапии.
Что необходимо для локализации CAR-T-терапии в России?
Россия находится в начале пути по внедрению CAR-T, и ключевой вызов — переход от точечных проектов в медицинских центрах к масштабному производству и интеграции в систему здравоохранения. Поэтому успешная локализация CAR-T-терапии требует партнерства фармацевтических компаний и федеральных медицинских центров. Необходимо гармонизировать и совершенствовать нормативно-правовую базу, регулирующую производство высокотехнологичных лекарственных препаратов и возмещение затрат медицинских центров на дорогостоящее лечение. Также необходимо закрытие потребностей медицинских центров в создании специализированных отделений для CAR-T-терапии.
При этом локализация CAR-T-препаратов должна производиться именно как лекарственных средств, производство которых осуществляется в условиях надлежащей производственной практики (GMP). Соответствие системы качества при производстве препарата требованиям GMP является неотъемлемым условием его безопасности и эффективности, и отступления от них несут существенные риски, прежде всего для самих пациентов.
Следующим этапом развития могут стать универсальные CAR-T, получаемые из клеток здоровых доноров, а также технологии in vivo. Эти подходы помогут снизить стоимость терапии и сделать ее доступной для большего числа пациентов.
