Что сдерживает?
Несмотря на очевидные преимущества новых систем для асептического производства промышленность, особенно в США, реагирует медленно. Стерлинг Клайн, руководитель отдела нормативно-правового регулирования, старший директор по разработке проектов компании Integrated Project Systems (ЛафайетХилл, Пенсильвания), говорит, что одна из причин этого состоит в том, что фармацевтические компании не считают эту задачу своей.
«Фармацевтические компании несут ответственность за обеспечение асептических условий производства, что является необходимым условием для защиты здоровья пациента, — говорит он. — Такова позиция FDA, и производители должны доказать, что их процессы решают эту задачу. FDA не диктует им, как этого добиться».
«Это было препятствием, — продолжает Клайн. — Хотя изолирующие технологии зарекомендовали себя в Европе, отношение FDA выражалось словами «докажите мне»». Для этого компании должны были выделять финансовые и иные ресурсы для обоснования процесса. Однако, сегодня отмечается явный прогресс. Например, три фармацевтические компании, так называемая группа «LUM» (Lilly, Upjohn, Merck) подняли перчатку и инвестировали в обоснование процесса без гарантий того, что результаты изысканий будут приняты FDA. Сегодня FDA считает изоляторы, специализированные барьерные и роботизированные изолирующие системы шагом вперед в технологии асептического производства.
Еще одна ключевая проблема асептического производства была решена в связи с сокращением продолжительности цикла обработки, осуществляемой парами перекиси водорода, с восемнадцати часов до трех. Это положительно сказалось на гибкости системы.
Часто прогрессу мешали и внутренние противоречия. «Решениям о внедрении продвинутых асептических процессов могут препятствовать конфликты задач внутри компании, — говорит Клайн. -Руководитель смотрит на финансовые показатели и считает инвестиции в процесс, который он, возможно, и не понимает. В результате возникает позиция: если обычные чистые помещения справляются с задачей, зачем что-то менять? С другой стороны, учитывая астрономическую себестоимость некоторых современных препаратов, риск потери серии продукта из-за загрязнения также может быть огромен».
«В конечном итоге, — говорит Клайн, -задача состоит в убеждении людей. FDA допускает изоляторы как средство достижения воспроизводимых функциональных и технических характеристик. Эксплуатационные вопросы решаются. Дело сводится к менталитету корпораций и работающих в них людей, к их взглядам, предрассудкам, нерасположенности к риску и другим представлениям об изменении привычного хода вещей».
Несомненно, компании, думающие о продвинутом асептическом производстве, стоят перед важными решениями. К счастью, данных, которые могут им помочь, становится все больше. Лисфьорд из компании Valicare говорит: «Глядя на картину в целом, проектирование и ввод в действие продвинутой системы асептического производства должно быть тщательно продуманным, а конечная цель заключается в валидации FDA и/или другими агентствами. Мы считаем наилучшим подходом такую конструкцию изоляторов и фасовочного оборудования, при которой все компоненты работают в комплексе и полностью интегрированы в имеющиеся в здании системы электроснабжения, вентиляции, разводки профильных труб и трубопроводов (см. рис. 1). Мониторинг системы должен быть непрерывным. Не менее важным является и обучение персонала с целью повышения уровня их знания об асептических процессах по cGMP для защиты продукта, а также о предотвращении распространения сильнодействующих продуктов для защиты их самих».
Изготовление стерильных препаратов
В стандарте ISO 146447-7 «изолирующие устройства» рассматриваются сточки зрения фармацевтического производства. Изготовление стерильных препаратов в соседней аптеке, в больнице, в медицинском центре и т.п. регламентируется Главой 797 Фармакопеи США (USP <797>). Она выделяет низкий, средний и высокий уровень риска.
«Аптечные фармацевты работают в среде, существенно отличающейся от фармацевтического производства, -говорит Генри Д. (Хэнк) Раэ, технический консультант компании Containment Technologies Group, Inc. (Индианаполис, Индиана). — Это связано с тем, что они берут компоненты из нескольких разных источников и вручную проводят их дезинфекцию перед приготовлением лекарства. Хотя содержимое контейнера считается стерильным, снаружи он загрязнен в результате прикосновений к нему».
«В этом сегменте медико-биологической отрасли для определения оборудования также используется ряд терминов, -поясняет Раэ. — Например, они включают такие, как изоляторы, барьерные изоляторы, боксы биологической безопасности, ламинарные шкафы и боксы для асептического приготовления. Однако, какой бы термин ни использовался, задачи при работе с таким оборудование аналогичны задачам, стоящим на производстве — защите продукта и персонала».
Фирма The Baker Company (Сэн-форд, Мэн) использует термин «изоляторы». «Изоляторы приходят на смену ламинарным шкафам при аспетическом изготовлении препаратов, как правило, для внутривенного или парэнтерального введения, которые сразу вводятся пациентам, — объясняет Дэвид Иглсон, Вице-президент по развитию бизнеса. -Изоляторы с избыточным давлением используются для обеспечения стерильности в тех случаях, когда препараты не представляют опасности для фармацевта, в то время как при опасности такого воздействия на персонал применяются системы с отрицательным давлением». К последней категории относятся препараты, предназначенные для химиотерапии.
«Эти операции регламентируются USP <797>, но грядут изменения, — говорит Раэ. — Начиная с 2006 г. в отрасли рассматриваются более строгие предложения, вызывающие множество комментариев, зачастую отрицательных. Например, ставится под сомнение действенность и научная обоснованность предлагаемых изменений. Но и исходное руководство 2004 г. и предлагаемая версия 2006 г. едины в понимании того, что изоляторы не обязательно должны находиться в чистом помещении, а также того, что изолирующие системы являются более совершенными для изготовления препаратов, потому что обеспечивают высокий уровень стерильности. Короче говоря, изолирующие системы зарекомендовали себя на практике, потому что они исключают контактное загрязнение».
«Хотя обсуждение предлагаемых изменений влияет на инвестиционные решения организаций, на которые распространяется USP <797>, до принятия версии 2006 г. в силе останутся рекомендации 2004 г., — говорит Раэ. — Те, кто ждет «окончательного продукта», его не дождутся, потому что конечный продукт — это сам процесс USP, который предусматривает возможность ежегодного изменения».
Боксы биологичекой безопасности
Боксы биологической безопасности — еще один представитель семейства барьерных и изолирующих систем, имеющий с ними много общего и также предназначенный для защиты людей, продукта и окружающей среды от опасных биологических факторов и перекрестного загрязнения во время повседневной работы (см. Рис. 2).
«Эта задача становится все более важной, — говорит Иглсон из компании Baker. — Защита характеризуется уровнем биологической безопасности (BSL) 1, 2, 3 и 4, что соответствует ламинарным боксам класса I, II и III, последний из которых предназначен для работ с наиболее опасными биологическими агентами (BSL 3 и 4)».
«Работа с веществами, относящимися к наивысшим классам BSL должна вестись в ламинарном боксе класса III с отрицательным давлением и герметичной конструкцией, — говорит Иглсон. — Приточный и вытяжной воздух также должен подвергаться обработке, обеспечивающей защиту окружающей среды». Боксы оборудуются резиновыми перчатками, чтобы обеспечить наиболее надежную изоляцию, необходимую в случае особо опасных агентов. Некоторые боксы класса III, используемые в изоляторных лабораториях (класса BSL 3 или 4), обеспечивают асептические условия в рабочей зоне.
Конструктивные особенности
На рынке много поставщиков оборудования для современного асептического производства, и процесс выбора такого оборудования может быть очень сложным. Принимаемые с помощью экспертов решения должны учитывать особенности проводимого процесса и обеспечивать максимальную эффективность и гибкость при соблюдении действующих стандартов. Достижению этих целей могут способствовать ряд особенностей.
Надлежащее оборудование должно быть легким в очистке и дезинфекции внутри и снаружи. Этому способствует использование в конструкции нержавеющей стали, стекла, высокопрочного пластика, устойчивого к механическим воздействиям, и скругленных углов. Плюсами также являются простота доступа, встроенные распылители, переходники для подводки вакуума, хорошо расположенные сливы и возможность быстрой сушки.
Заключение
Выбор между обычными чистыми помещениями, RABS, изоляторами и их различными конфигурациями — непростая задача. Как советует Клайн, «подумайте, что вам нужно делать и спроектируйте процесс таким образом, чтобы осуществить эту задачу». Клайн предлагает заранее предусмотреть и спланировать последовательность действий, думая не столько о здании, сколько о том, что вы выпускаете продукты. «Основанное на изоляторах производство может иметь различную конфигурацию, — говорит он. — Оно подходит для флаконов и преднаполненных шприцев. При правильном проекте оно может использоваться для массового производства, а, учитывая простоту валидации очистки между сериями, оно подходит для дженериков и контрактного производства».
