Совмещение и выделение производств ГЛФ. Риски и выгоды

Андрей Гой,
Григорий Костюк,
Роман Смишко
ОАО «Фармак»
1. Многоцелевые производства ГЛФ: Между регуляторикой и бизнесом
В процессе создания промышленного производства инновационных или дженериковых лекарств, потребности бизнеса или запросы государства трансформируются в конкретные технические и организационные решения. Объемы и целевые рынки сбыта с их правилами игры определят не только производственную мощность, уровень технического исполнения, но и режим организации производства исходя из допустимых сочетаний продуктов. Иными словами, пригодность продуктов для производственного участка, а участка – для продуктов является жизненно важной для ведения фармбизнеса.

Оптимальное использование существующих и новых производственных активов и рациональный дизайн основных фондов необходим для достижения динамического равновесия между технологическими особенностями, техническими возможностями, эксплуатационными потребностями, регуляторными нормами и стоимостью инвестиционных намерений.
Не существует единого ответа, который соответствует всем возможным сценариям, но ошибка может стоить производственной лицензии, либо вылиться в дорогостоящее и негибкое решение.
История массового серийного фармпроизводства сравнительно коротка; история фармацевтической перекрестной контаминации – еще короче. В первых американских нормативах сGMP 1963 года понятие кросс-контаминации не было обозначено вовсе. В те времена для выпускаемых препаратов необходимость установления жестких пределов их нежелательной контаминации пенициллином по причине неадекватной очистки оборудования совместного пользования (!) от пенициллиновых остатков при переходе на другой продукт или воздушной миграции пенициллиновых частиц при одновременной наработке (!) различных продуктов еще только обсуждалась регуляторами и фарминдустрией!
За прошедшие десятилетия перекрестная контаминация, т.е. загрязнение сырья или продукции другим сырьем или другой продукцией, стало важнейшим предметом инспектирования и ключевой причиной установленных несоответствий. Так, количество отклонений, связанных с выявленным потенциалом химической или физической контаминации составило почти 9% от критических несоответствий, зафиксированных инспекциями, проведенными под эгидой EMEA с 1995 по 2005 год. Принципиальность, граничащая с фанатизмом, в этих вопросах инспекторов FDA стала притчей во языцех. Так, в 2008 году неудовлетворительная оценка программы контроля перекрестной контаминации на одном из заводов самого мощного индийского производителя стала поводом для наложения запрета на импорт и приостановки регистрации его дженериков в США, обвала стоимости акций и, возможно, подтолкнула компанию в объятия японской бигфармы.
Негативные заключения инспекции, связанные с перекрестной контаминацией, зачастую перерастают рамки собственно качества и становятся политическими вопросами, ибо с позиции провинившейся стороны велик соблазн обвинить инспекторов в предвзятости и создании искусственных барьеров для доступных лекарств. В самом деле, сколько б ни пытались быть объективными инспектора, нынешнее изложение стандартов GMP оставляет им возможность только для субъективной трактовки, которая вполне может восприниматься как инструмент давления на производителя.
В самом деле, EU GMP и гармонизированное с ним PIC-S GMP, равно как российские и украинские переводные стандарты, оставляют формулировку п. 3.6 очень скользкой: «Изготовление некоторой другой продукции, такой как определенные антибиотики, определенные гормоны, определенные цитотоксины, определенные высокоактивные лекарства и продукция немедицинского назначения, не следует осуществлять с помощью одних и тех же технических средств. Для такой продукции в исключительных случаях может быть применен принцип производства, основанный на проведении кампаний, с помощью одних и тех же технических средств, если приняты особые меры предосторожности и проведена необходимая валидация».
Что значит определенные, кем и где они определены? Какие основания достаточны для того, чтобы рассматривать случай исключительным? Какие особые меры предосторожности требуется использовать в подобных случаях? Являются ли прописанные в п. 5.19 меры предотвращения взаимозагрязнения особыми или обыденными? В чем специфика валидации, направленной на доказательство возможности сочетания продуктовых групп, затронутых п. 3.6, с прочими лекарственными средствами?
Данный обзор, не задевая производство субстанций, биотехнологию или лаборатории и не претендуя на полноту ответа хотя бы ввиду комплексности темы и ограниченных размеров статьи, ставит своей задачей подбросить определенную пищу для размышлений при проектировании новых производств готовых лекарственных форм (ГЛФ), либо их ревизии для подготовки к успешному прохождению аудита по GMP.
2. Регуляторное поле в области совмещения/разделения
Современная фармацевтика не одинока в своей обеспокоенности перекрестной контаминацией. Пищевая промышленность, заведения общественного питания, медицинские учреждения, салоны красоты, лабораторные и научные учреждения развитых стран, работая в цивилизованном регуляторно-правовом поле, руководствуются достаточно четкими правилами, предотвращающими взаимозагрязнение или взаимозаражение. Это вполне естественно, поскольку всегда сосуществование различных продуктов, обладающих биологической, химической и прочей активностью, несет угрозу для другого продукта и риск для потребителя.
Почему же в фармацевтике, где сами вещества по определению Парацельса могут быть как лекарством, так и ядом, действующие нормативы в отношении целых групп препаратов столь расплывчаты, оставляя решения на откуп производителям и инспекторам и порождая тем самым повод для кривотолков?
Понимая эту недосказанность, EMEA в начале 2005 года издает Пояснительную Записку EMEA/152688/04, посвященную необходимости обновления Руководства GMP касательно выделенных мощностей для производства определенных медицинских продуктов. В этом документе было признано, что текущее изложение пп. 3.6, 5.18, 5.19 позволяет широкую интерпретацию как компаниями, так и регуляторами. Подобное прочтение провоцирует применение различных требований к производству и оказывает существенное влияние, с одной стороны, на объем инвестиций, а с другой – на разный стандарт производства, что приводит в конечном итоге к разному качеству. Было указано на необходимость подготовить разъяснение, когда обособленное производство считается обязательным, до какой степени использование автономных участков в одном здании может считаться приемлемым и далее, когда выделение необходимо только для отдельных стадий производства. Пояснительная Записка рекомендовала, что любое руководство в этой области должно быть разработано с учетом принципов и рекомендаций, изложенных в ICH Q9.
Публикация заявленных изменений для публичных консультаций затем неоднократно переносилась; самый свежий дедлайн был назначен на 2-й квартал сего года. Тем не менее, единственным официальным документом, который развил поднятую тему, стало обнародованное в начале 2008 года Заявление EMEA/INS/GMP/14529/2008 о статусе пересмотра главы 5 GMP в отношении выделенных производств. Это Заявление анонсировало работу над списком продуктов, для которых единственной приемлемой мерой минимизации риска кросс-контаминации может быть выделение производства.
Также данный документ сообщил о потребности подготовить и другой список продуктов, для которых возможность совместного производства может быть одобрена только при обосновании с помощью надлежащей оценки рисков и определении мероприятий в рамках стратегий их минимизации.
Кроме того, должны быть идентифицированы такие фармако-токсикологические, физико-химические и технологические атрибуты, которые необходимо учитывать в оценке рисков совместного производства. Такое изложение лишь подтвердило неофициальную информацию о борьбе, развернувшейся между двумя группами – сторонниками четкого перечня и концепции оценки рисков, основанной на ICH Q9.
Поскольку в зоне EMEA/PIC-S сосредоточена почти половина мирового фармпроизводства, влияние окончательных формулировок пп. 3.6, 5.18, 5.19 на дальнейшее развитие фармпромышленности трудно переоценить.
Еще дальше в практической адаптации руководства ICH Q9 пошла группа представителей индустрии, консультантов и регуляторов в руководстве ISPE RiskMapp Baseline® Guide – Risk-Based Manufacturing of Pharmaceutical Product, которое будет представлять собой целостный подход к управлению рисками, вызванными фармацевтическими веществами, для пациента, оператора и окружающей среды.
Излагая научный подход на основе рисков для предотвращения перекрестной контаминации, данное пособие представит читателям механизм определения потребности в совместном или раздельном производстве для различных конкретных случав. Долгожданный выход этого руководства, несмотря на длительное согласование с FDA, все-таки ожидается до конца текущего года. Авторы документа уже успели сделать смелые заявления о том, что современный уровень развития технологий позволяет надежно предотвратить кросс-контаминацию даже при совместном производстве с бета-лактамными антибиотиками (с оговоркой для пенициллина).

Наряду с прогрессивным подходом, сохраняется и консервативный, обрезающий фармацевтам возможности «играться с рисками» для целого ряда продуктов. Более того, например, недавно разработанный южноафриканским специалистом проект руководства ВОЗ QAS/08.256 по инспектированию гормональных производств, и вовсе не просто предписывает отделение последних от негормональных, но и дает указание насчет конкретных технических решений, таких как негативное давление в производственных зонах, воздушные души в персональных шлюзах и т.д.
Очевидно осознавая, что подобные тексты выбиваются из магистрального движения фармацевтической регуляции, ВОЗ представил в сентябре 2009 года существенно переработанную версию этого документа, в котором речь идет уже об «опасных субстанциях, таких как определенные гормоны». Хотя эта черновая версия пока ожидает комментариев, официальные воззрения ВОЗ давно уже тиражируются десятками стран и становятся основой локальных регуляторных систем.
Так, например, крупнейшие страны Южной Америки, обладающие национальными GMP на основе ВОЗ-овского руководства 1992 года, приравнивают препараты серой группы к черной, не оставляя производителям шанса на сколь-либо дифференцированный подход. При этом, например, бразильское национальное агентство здравоохранения ANVISA допускает возможность производства гормонов и цитостатиков по кампаниям при условии обеспечения мер предосторожности и всех необходимых валидаций в исключительных случаях, к  которым относят пожары, наводнения, войны и т.д.
Остается только догадываться, каким образом бразильский регулятор предполагает соотнести длительность валидационных мероприятий с необходимостью неотложной поставки лекарств в случае подобных чрезвычайных происшествий.
Таким образом, уже сами схемы сертификации качества лекарственных средств развивающихся стран иногда иллюстрируют поговорку, что «строгость законов компенсируется необязательностью их выполнения». Как бы то ни было, региональные GMP стран третьего мира зачастую вынуждены быть более строгими и однозначными. Сами культурные традиции и уровень организационной зрелости размещенных в этих странах производителей могут ставить под сомнение возможность обеспечить адекватный уровень качества препаратов, выпускаемых на одном предприятии с высокопотентными продуктами, лишь процедурными мерами без жесткого физического разделения.
Готова ли отечественная ментальность к ожидаемой гибкости европейских нормативов?
В целом, чем более авторитетной является регуляторная система, тем более либеральным может быть изложение документа. Несмотря на более четкие требования к выделенному зонированию для проведения отдельных общепроизводственных операций, в американских cGMP FDA (по-прежнему выступающих флагманом фармацевтического регулирования) пенициллин остается единственным продуктом, для которого требуется выделение мощностей.
Официальная позиция FDA на предмет других продуктов, представляющих серьезную угрозу кросс-контаминации, была обнародована в Проекте изменений к cGMP в 1996 году. В этом, так и не утвержденном, документе FDA сообщила о том, что не намерена расписывать перечень требующих выделения веществ. По мнению Администрации такой список, с одной стороны, быстро бы устаревал, а, с другой стороны, – производитель считается достаточно осведомленным об ассоциированных с продуктами рисках, равно как и о мероприятиях
для их минимизации.
Все-таки подобная простота обманчива, ибо согласно Edwin Melendez, FDA Compliance Officer, высокопотентные вещества рассматриваются администрацией под тем же ракурсом, что и пенициллины. В конце концов, сама приставка current (текущее) GMP означает необходимость обеспечения качества на уровне общепринятой практики, вне зависимости от того, имеется ли указание на это в официальном документе, или нет.

Каким же образом отвечает мировая фарминдустрия на регуляторные вызовы и искушения?
3. Разделение и совмещение.
Критерии выбора мировой фарминдустрии Не полагаясь на двусмысленности руководств GMP, глобальная фармацевтика сама для себя формирует корпоративные подходы при выборе модели организации производств для препаратов «серой группы». Мы решили привести следующие основные факторы подобного выбора.
Подход на основе исторических категорий продуктов. Отдельные транснациональные компании продолжают использовать консервативный подход, обязанный во многом давно сложившемуся эмоциональному восприятию:

• цитотоксины, цитостатики, онколитики (далеко не всегда эти категории эквивалентны);
• антибиотики и прочие химиотерапевтические средства;
• стероиды;
• половые гормоны;
• пептидные гормоны;
• простогландины;
• опиодиды;
• иммуносупрессоры;
• сильно сенсибилизирующие продукты.

Лукавость фетишизации неких «особенных» категорий продуктов хорошо понятна на примере последней группы. Согласно амбулаторной статистике, следующими после беталактамов по частоте аллергических реакций являются аспирин и прочие нестероидные противовоспалительные средства, которые почему-то в свете данного подхода не стремятся выделять в отдельное производство.
Некоторые компании при оценке границ возможностей держат нос по ветру, учитывают регуляторные настроения и даже информацию, просачивающуюся из регуляторной кухни. Так, по последним сведениям, проект изменений пп. 3.6, 5.18 EU GMP, вынесенный в узкий круг обсуждения, включал черный список, состоящий из цитотоксинов/цитостатиков, бета-лактамов, радиофармпрепаратов, БЦЖ-вакцин, прочих сильно сенсибилизирующих, генотоксичных или тератогенных веществ. Серый список, допускающий совместное производство при условии обоснования рисков, был представлен не бета-лактамными антибиотиками, гормонами, иммуносупрессорами и даже противопаразитарными средствами.
Подход на основе географии. Такой подход перекликается с первым, так как размещение производственной площадки и целевые, а также потенциальные рынки сбыта со всеми совокупными регуляторными барьерами и ограничениями вместе с избранной для данных регионов стратегией бизнеса компании предопределят выбор между совместным и раздельным производством. Глобальные поставки в десятки стран требуют от менеджмента производственной площадки руководствоваться наивысшими из имеющихся нормативных требований и, соответственно, ориентироваться на самые жесткие «черные списки». Интересно, что нарицательные индийские препараты выпускаются согласно действующего индийского руководства по GMP, которое различает половые гормоны и, например, глюкокортикоиды, требуя для первых все тех же «выделения и обособления».
Подход на основе оценки потенциала продукта и прогнозов продаж. Стратегия разогрева спроса и массированного вывода перспективного блокбастера, позволяет сразу стартовать со значительных продаж, для удовлетворения которых транснациональные фармкорпорации предпочитают изначально концентрировать производство продукта для всех рынков на одной глобальной площадке полного технологического цикла. Конечно, очень немногие компании располагают таким портфелем продуктов, для которых строительство одного завода стоимостью от USD 200 млн. до USD 2 млрд. может считаться оправданным.
Нетрудно заметить, что предыдущие 3 подхода – это решения для богатых, являющихся законодателями мод в господствующей на сегодня модели массовой медицины. Тем не менее, необходимость оптимизации расходов, ценовая конкуренция со стороны дженериковых производителей, падение продуктивности исследований и разработок, возросшие ожидания социальной ответственности, а теперь еще и мировой экономический кризис – ставят под сомнение жизнеспособность подобной модели, на смену которой уже идет медицина персонифицированная с ее новыми ценностями и критериями принятия решений.

Какими подходами для выбора сочетаемости должны руководствоваться экспериментальные производства, пилотные клинические участки, контрактные организации, дженериковые производители? Какими подходами могут руководствоваться местные игроки молодых дженериковых рынков стран СНГ, игроки, снимающие прибыль не классической схемой целенаправленного вывода под окончание патента, а массированными бомбардировками десятками доморощенных дженериков? Очевидно, таким компаниям можно воспользоваться подходом оценки рисков для определения допустимых пределов перекрестной контаминации на основе угрозы для пациента и оценки способности удерживать такие риски в заданных пределах в случае совместного производства.
Подобный подход находится в резонансе с регуляторной парадигмой, все больше тяготеющей к идее о том, что выделение или совмещение производств должно определяться не химической структурой или фармакотерапевтической группой конкретного вещества, но его фармакологическими, токсикологическими и физиологическими свойствами.
Управление рисками – логичный ответ на все нарастающие усложнения и неопределенность окружающего мира в целом и фармацевтической отрасли в частности. Безусловно, пока еще регуляторные попытки внедрения данной концепции в фармацевтическую практику могут выглядеть неловкими и спровоцировать производителя на формальное отношение к рискам. Тем не менее, при всем уважении к соавтору первых британских стандартов GMP Джону Шарпу, его обвинения в принципиальной несостоятельности и спекулятивности концепции управления рисками для фарминдустрии, опубликованные в российском журнале «Технология Чистоты», могут восприниматься лишь как естественная реакция патриарха надлежащей практики на все многообразие нынешнего времени.
В самом деле, число технологических платформ и средств продвинутой терапии нарастает снежным комом. Для подобных продуктов уже само EU GMP расписывается в свой беспомощности выдать однозначные регуляторные наставления, ибо в Приложении 2 Пункт 7 «Природа продукта и используемое оборудование определят уровень сегрегации, необходимый для предотвращения перекрестной контаминации».
Ободрившись имеющимся прецедентом, позволим себе надеяться, что и для препаратов «серого списка» наступят времена, когда регулятор передаст на усмотрение производителя выбор между раздельным и совместным производством, доверяя (но проверяя!) его компетенции обеспечить безопасность пациента и качество продукта наилучшим способом.
О практическом применении подходов по оценке и минимизации рисков перекрестной контаминации в случае совмещения производств, а также о возможных сценариях создания и модернизации многоцелевых производств для фармацевтической отрасли на постсоветском пространстве будет рассказывать окончание статьи в следующем номере.
«Промышленное обозрение», октябрь №5 (16) 2009