В фармацевтической отрасли США внедрение РАТ (Process Analytical Technology – аналитика технологических процессов) становится требованием уже сегодняшнего дня
Для скорейшего внедрения РАТ у фармацевтических производителей есть несколько причин. Во-первых, поставки генериков из Индии и стран Юго-Восточной Азии оказывают ценовое давление на рынках развитых стран. По истечении строка патентной защиты доля генериков на рынке лекарственных средств (ЛС) возрастает. Во-вторых, потребители медикаментов стараются ограничить цены посредством законодательных инициатив. Так, например, если Президенту США Обаме удастся провести через Конгресс свою программу здравоохранения, очень вероятно она будет содержать законодательные ограничения цен на лекарства. Кроме того, за последние два года в фармацевтической отрасли возникали проблемы, в том числе и с качеством, которые негативно повлияли на репутацию этой отрасли. Так, например, 20 апреля 2009 г., агентство Associated Press (AP) сообщило, что в результате выбросов отходов некоторых производителей произошло попадание кодеина, антибиотиков и гормонов в питьевую воду. В итоге правительство США может очень быстро изменить формулировку в законодательной инициативе по внедрению РАТ в фармацевтической отрасли от рекомендации к безусловному требованию.
Внедрение РАТ предполагает, что информация с датчиков о ходе производственного процесса используется для управления этим процессом в режиме реального времени. FDA США рекомендовало использовать данный принцип управления процессом в фармотрасли, и многие опасаются, что скоро она будет требовать выполнение этой рекомендации в обязательном порядке. История, изложенная агентством АР в апреле, может быть последней каплей, после чего FDA потребует от фармпроизводителей интегрировать данные контроля эмиссии отходов в управление процессом в целом.
В настоящее время многие приложения РАТ в фармацевтике, о которых можно прочитать в прессе, на самом деле не позволяют управлять процессом, а используются только для сбора информации с датчиков. С другой стороны, многие химические производства, нефтехимия и другие используют данные о процессе для активного управления этим процессом, хотя и не признают, что они используют технологии РАТ.
Существенным толчком к реализации РАТ в фармацевтической отрасли может стать и тот факт, что химическая и нефтехимическая отрасли значительно опередили производителей лекарств в использовании информации о технологическом процессе для его контроля. Поэтому фармотрасли есть откуда позаимствовать опыт РАТ для решения своих задач, хотя у производителей лекарств может быть и свое видение данного вопроса. В некоторых случаях, даже если производители ЛС используют контроль показателей в режиме реального времени при помощи датчиков, они воздерживаются называть свою систему управления процессом РАТ. А иногда трудно провести грань между РАТ и надлежащей инженерной практикой (Good Engineering Practice – GEP).
Например, компания Raylo Сhemical, подразделение Gilead в Канаде, для обеспечения качества продукции установила анализаторы на линии по производству активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), которые используются для производства противораковых и антивирусных ЛС. Большинство продукции экспортируется в США и проходит сертификацию FDA. Компания должна продемонстрировать управление производственным процессом на всех этапах, а также доказать регулярность проведения калибровки измерительных приборов. Изменения на уровне процентов уже имеют значение. Например, увеличение полезного выхода продукции на 1-2% означает повышение доходности в той же степени.
Для Raylo Сhemical критически важным является измерение pH в течение производственного процесса. Компания использует pH сенсор DolpHin производства Foxboro Measurements & Instruments. Полезный продукт получают из раствора с определенным pH, полученного в результате растворения органической смеси в воде. pH раствора измеряют и доводят до нужного уровня. Для этого раствор принудительно циркулируют снизу вверх в каждой емкости. Измерение pH проводится в верхней части емкости. В зависимости от данных pH сенсора в раствор добавляется подготовленная щелочь или кислота, пока не будет достигнут нужный уровень pH. Если заданный уровень сохраняется на протяжении двух минут, раствор переходит на следующий производственный участок, и измерения pH последовательно проводятся на каждом из этапов кристаллизации. Анализатор pH дает результаты измерений в режиме реального времени, что важно для сокращения времени цикла.
Компания Raylo, однако, является одним из немногих фармацевтических производителей, которые признают использование измерений для управления процессом в режиме реального времени.
А где же РАТ?
В прошлом году издание Control Global отмечало, что, по-видимому, есть не более полудюжины фармпроизводителей, которые реализуют реальные проекты внедрения РАТ. Наибольшей проблемой оказалась не сама концепция РАТ, а ее реализация. Некоторые компании организовали сбор данных о процессе, но не предусмотрели механизм использования этой информации для управления процессом. Это подтверждается опытом компании Optimal Industrial Automation, которая занимается интегрированием систем РАТ. Причинами проблем с реализацией РАТ эта компания называет нежелание связываться с регуляторными органами для сертификации нового процесса, а также установившееся мнение, что выгоды от внедрения РАТ экономически недостаточно оправданы. Первая причина основана на эндемическом страхе перед регуляторными органами, вторая связана с боязнью потери высокой доходности. Представители компании Yokogawa отмечают, что риск вмешательства новой технологии в уже установившийся, сертифицированный и высоко доходный производственный процесс считается неоправданно высоким. Это обычно относится к производителям лекарств, защищенных патентом. В этом случае доходность производства данного лекарства настолько велика, что у производителя нет стимула стремиться к повышению эффективности процесса. Тем не менее, по окончании строка действия патента, когда доходность резко снижается, производитель может включить РАТ на начальном этапе разработки производственного процесса. В дальнейшем он будет перенесен на низкозатратное производство и сертифицирован с учетом РАТ.
Хотя ведется много разговоров о РАТ, реальное применение этого способа контроля в коммерческом производстве до сих пор достаточно ограничено. Если электронная промышленность готовится к внедрению производственных процессов уровня 8-sigma, то фармацевтическая до сих пор борется за уровень 3-sigma.
Трудности на пути реализации РАТ
Несмотря на широкое применение датчиков процессов во многих отраслях, фармпроизводители не спешат следовать этому примеру, настаивая на уникальности своих проблем. Представитель компании Optimation отмечает большой объем информации, необходимой для реализации РАТ, поскольку теперь данные нужно собрать о каждом объекте из производственной партии, которая для таблеточного производства может состоять от 10 000 до 200 000 таблеток. Сбор и обработка данных о каждой таблетке предполагает работу с массивом информации большим, чем при простой регистрации температуры, давления, влажности и других параметров процесса. Обработка информации о каждом объекте партии и особенно алгоритм принятия решения на основе этой информации должны быть полностью апробироваваны, поскольку это лежит в основе вывода о пригодности продукта.
Но работа с такими большими массивами данных не является чемто уникальным в других отраслях. Например, компания Valero Energy использует программное обеспечение, разработанное Canary Labs, для сбора и обработки 70 000 данных, измеряемых на 17 различных участках одного процесса. В централизованном архиве на компьютерах компании хранятся и доступны в режиме on-line данные измерений с интервалом в одну секунду за последние три месяца, с интервалом в одну минуту – за год, и с интервалом в один час – за пять лет. При необходимости доступен полный архив данных, начиная с 1990-х гг. И такие примеры не единичны в других отраслях. Трудно представить, что среднее фармпроизводство потребует операций с большим массивом данных, чем, например, в приведенном выше случае.
Фармацевтические компании, принявшие на вооружение РАТ, лучше всего могут увидеть перспективу на опыте химической и нефтехимической отраслей. Так, компания Analytical Specialties поставляет на Dow Chemical датчики и устройства управления процессами в режиме реального времени. Dow Chemical использует эти системы для анализа уровней кислорода и CO при управлении процессом в камере сгорания. При этом сокращение энергозатрат обычно составляет от USD 300 тыс. до USD 500 тыс. за год на каждую камеру сгорания. Сейчас Dow Chemical испытывает туннельные лазеры на диодах в качестве датчиков в печах, работающих на этилене, а также для других процессов с высоким потреблением энергии. Ожидаемый уровень экономии энергозатрат превышает USD 10 млн. в год. Dow Chemical также контролирует уровень ацетилена в крекинг-процессе. В результате экономия расходов сырья и энергии составляет USD 200 тыс. В год на каждый установленный анализатор. Проводятся измерения уровня NH3, CO, CO2, H2S и других параметров, которые могут привести к загрязнению продукта или к чрезмерным энергозатратам.
Введение новых требований в законодательство
Новые более жесткие требования вводятся для всех отраслей промышленности. В США это, например, Акт о чистоте воды, который требует сократить выброс нефтепродуктов в очистительные системы. Европейское законодательство также обращает внимание на содержание нефти в воде. Поставлена цель сократить на 15% выбросы углеводородов в воду. Правительства и ассоциации, такие как Агентство защиты окружающей среды, требуют соблюдения определенных норм, что в свою очередь приводит к росту спроса на приборы анализа производственных процессов.
Для разработки систем РАТ, применимых в фармотрасли, свои усилия объединили некоторые из самых крупных поставщиков такого оборудования. Компании Thermo Fisher Scientific и Siemens недавно объединили анализаторы Thermo Fisher и программное обеспечение SIPAT для создания комплексной системы РАТ для управления производственными процессами в фармотрасли. Компания ABB выпустила программное обеспечение под названием Industrial eXtended для РАТ, которое включает возможности по сбору и анализу данных совместно с управлением процессом – все функции содержатся в одной системе. Аналогичное программное обеспечение под названием synTQ для РАТ предлагают совместно компании Optimal и Emerson Process Management.
Ситуация меняется, и системы анализа и управления процессами все больше входят в фармотрасль. И, если требуется надлежащим образом установить такую систему, то имеет смысл следовать руководству по РАТ и использовать соответствующее программное обеспечение.
Фармацевтическая отрасль, февраль №1 (18) 2010
