Каждый астматик знает: самый простой способ купировать приступ — использовать ингалятор. Однако у дозирующего аэрозольного ингалятора доля лекарства, попадающего в легкие, составляет около 20 % — получается, остальные 80 % теряются на пути к цели. Сибирским ученым удалось увеличить процент доставляемого препарата в три раза. Статья была опубликована в European Journal of Pharmaceutical Sciences.
Для ряда заболеваний дыхательных путей лекарственные вещества применяются посредством ингаляций — тогда воздействие наступает значительно быстрее и при минимальных побочных эффектах. Исследователям удалось увеличить значение респирабельной фракции — предполагаемой доли лекарственного вещества, которая остается в легких, — достигнув 67 %. В качестве лекарственных веществ использовались будесонид и сальбутамол, применяемые для купирования бронхоспазмов и приступов астмы, а также для ее лечения. Глицин в композиции необходим для доставки: он исполняет роль некоего вагона, в котором нужно отправить препарат прямиком в легкие, постаравшись сохранить как можно большее количество пассажиров.
В разработке приняли участие исследователи из Института неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН, Института химии твёрдого тела и механохимии СО РАН, ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН, Института гидродинамики им. М. А. Лаврентьева СО РАН, Новосибирского государственного университета и фармацевтической компании ООО «Натива» (Москва).
При получении порошковых форм для ингаляционной доставки широко используются методы распылительной и сублимационной сушки. Они позволяют работать с термолабильными (разрушающимися под действием высоких температур) соединениями, увеличить дисперсность (удельную поверхность), что улучшает свойства лекарства. Однако сначала вещества нужно растворить:
Для сублимационной сушки обычно используют водный раствор, но сальбутамол и будесонид, в отличие от глицина, не могут раствориться в воде, — рассказывает младший научный сотрудник лаборатории клатратных соединений ИНХ СО РАН кандидат химических наук Андрей Геннадьевич Огиенко. — Это проблема для современной фармацевтики: около 40 % выпускаемых и свыше 70 % новых разрабатываемых лекарственных веществ на это не способны, что ограничивает возможности их применения.
Использование спирта могло бы увеличить растворимость, но ставит крест на этапе сушки, так как у смесей спирта с водой низкая температура плавления, а также в нем плохо растворяется глицин. Поэтому ученые обратились к растворителям, в которых образуются плавящиеся при более высоких температурах клатратные гидраты — кристаллические соединения, где в полостях каркаса, состоящего из молекул воды, находятся молекулы органических растворителей.
Обычно под гидратами понимают гидраты природного газа, — поясняет ученый. — Однако существуют также клатратные, состоящие из воды и органических жидкостей: тетрагидрофурана, ацетона… Когда мы добавляем их в воду, получается однородный гомогенный раствор, в котором намного лучше растворяется лекарственное вещество. Туда же добавляется носитель — глицин, хотя можно использовать и другие.
Как же соединить глицин с лекарством? При быстром охлаждении раствора происходит кристаллизация гидрата, а растворенные вещества вытесняются в пространство между растущими кристаллитами. После повышения температуры уже происходит кристаллизация глицина, и между его кристаллитами словно замуровывается сальбутамол. Так что в этих композициях лекарственное вещество распределено на молекулярном уровне в объеме носителя-глицина, из-за чего высвобождается с высокой скоростью.
Чтобы получить наши композиции, использовался смешанный водно-органический растворитель, в котором при охлаждении образуются клатратные гидраты, — добавляет Андрей Огиенко. — Затем мы удалили сублимационной сушкой кристаллы гидрата, исполнившие свое предназначение в момент растворения лекарственного вещества. Тут есть еще одно преимущество в сравнении с водой: удаление происходит быстрее, чем при использовании льда — а это выигрыш во времени сушки, затраченной энергии и, как следствие, в финансах.
В итоге получается внешне напоминающий снег порошок, который обладает низкой плотностью и высокой удельной поверхностью. Кроме того, он не слёживается, поскольку представляет собой пористые шары. Переработка в лаборатории получается радикальная: насыпной объем готовой композиции больше, чем изначальный объем лекарственного вещества и носителя в 100 раз.
Именно метод сублимационной сушки замороженных растворов в системах с клатратообразованием дает такие огромные преимущества, — подчеркивает ученый. — Глицин задает свойства композиции, за счет чего порошок не комкуется и не слёживается при хранении. Сублимационная сушка и водно-органические растворители используются повсеместно, а наша находка — образование клатратных гидратов: в отличие от других коллективов мы взяли нужные концентрационные диапазоны.
Пока ученые сделали только прототип (порошковую форму) и отработали способ его получения. Сейчас ведутся работы по адаптации предложенного метода к существующим технологиям — замораживанию раствора во флаконах или поддоне непосредственно в камере сушки. То есть композицию ждут стандартные испытания: порошок помещается в капсулы (так как он должен использоваться в капсульном порошковом ингаляторе), они фасуются в блистеры и хранятся при определенных температуре и влажности. Через некоторое время образцы отбираются для проверки постоянства ряда физико-химических и фармацевтико-технологических характеристик. Не меньше времени тратится на регистрацию и лицензирование, так что для выхода на рынок может потребоваться не менее пяти лет.
