Российские ученые предложили новую методику оценки препаратов, которая позволит избежать тестирования лекарств на людях, передает «Коммерсант».
Клинические испытания препарата — научное исследование эффективности, безопасности и переносимости лекарства. В здравоохранении клинические испытания проводятся для того, чтобы собрать данные о безопасности и эффективности новых лекарственных препаратов или устройств.
Тестирование должны проходить все препараты, даже так называемые дженерики — копии оригинального препарата. Дженерик — это лекарственный препарат с доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью с оригиналом. Однако помимо действующего вещества (в дженерике и оригинальном препарате оно одинаковое) в состав препарата входят и вспомогательные: наполнители, целлюлоза, лактоза и другие. У каждого производителя они свои, и они могут влиять на эффективность препарата.
Существует двухступенчатая система исследования дженериков. Сначала их тестируют в пробирке, то есть in vitro, а потом, если результаты первых тестов положительные, переходят к исследованиям на здоровых добровольцах — in vivo. По результатам таких испытаний оценивают, как препарат растворяется и всасывается организмом человека.
Добровольцы принимают лекарство, а затем через определенные промежутки времени у них берут кровь на анализ. Из проб крови выделяют плазму, а из нее — действующее вещество препарата. Концентрация препарата в крови в тот или иной момент определяется с помощью хроматографа. На основе полученных данных в лаборатории стоят фармакокинетическую кривую и сравнивают ее с кривой, полученной при испытании оригинального препарата. Если кривые совпали, лаборатория выдает заключение, что дженерик можно выпускать в производство.
Однако испытания на людях даже в стадии клинических исследований всегда риск для их здоровья. Кроме того, испытания на группе добровольцев требуют от фармацевтической компании немалых ресурсов, что повышает стоимость лекарств, которые она выпускает.
Игорь Шохин, доктор фармацевтических наук, выпускник Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (сейчас Сеченовский университет) и руководитель Центра фармацевтической аналитики, разработал методологию, которая позволяет перенести второй этап исследований нового препарата в лабораторию. Сотрудники центра с помощью специального аппарата могут моделировать условия, в которых препарат оказывается, попав в желудок. Можно менять кислотность и температуру, имитируя прием лекарства натощак, когда кислотность выше обычной, или на полный желудок, когда кислотность понижается, а температура может повыситься. В обоих случаях важной частью процесса является перемешивание раствора с определенной частотой.
Через какое-то время после растворения таблетки необходимо взять пробы жидкости и проанализировать их на спектрофотометре. Прибор позволяет оценить, в какой момент оболочка таблетки начала растворяться, а активные вещества — высвобождаться. По результатам анализа исследователи строят кинетическую кривую растворения, которую оценивают с помощью математического анализа, и устанавливают, насколько кривая растворения нового препарата отличается от аналогичных данных для оригинального.
Организм человека является чуть более сложной системой, чем лабораторная установка.
Зачастую специализированные компоненты лекарственной формы вводятся специально для улучшений биодоступности активного ингредиента. Лабораторная установка не способна оценить влияние, например, используемого детергента на клетки эпителия кишечника, что в свою очередь крайне важно для веществ с низкой биодоступностью, где увеличение даже на несколько процентов сказывается существенно на фармакокинетической кривой.
Проведение исследований биоэквивалентности — интегральный эксперимент, учитывающий все возможности, поэтому переход в лабораторию чреват серьезными последствиями для пациентов, у которых зачастую нарушены обменные процессы, и влияние кинетики еще более существенно сказывается на конечный эффект.
Стоит выбрать: риск для здоровых добровольцев или угроза жизни для пациентов. Но этот вопрос уже относится к профессиональной этике.
Главное, в погоне за снижением сроков и стоимости разработки не забывать, что потребителем является конкретный человек, а не статистические проценты от Рынка препаратов….
Полностью согласна! Даже исследования на добровольцах не могут подтвердить, как конкретный дженерик будет работать у конкретного пациента с определенным метаболизмом и набором сопутствующих заболеваний.
Совокупность пациентов, для которой предназначено лекарственное средство, также является более сложной системой, чем группа отобранных добровольцев, потому что, как было отмечено ранее Н.А., неизвестно «как конкретный дженерик будет работать у конкретного пациента с определенным метаболизмом и набором сопутствующих заболеваний». Более того, практически невозможно подобрать добровольцев, сходных по этим параметрам. Поэтому поиск оптимальной модельной системы оценки качества ЛС без привлечения человека аргументирован (хотя и весьма трудоемок) и с точки зрения риска для участников исследования, и в связи с необходимостью стандартизации исследования дженериков. В этом свете, например, клеточные сфероиды разного состава, соответствующего изменениям реального органа с патологическим процессом, могут найти применение и на этапе клинических испытаний.
Любая модель без участия человека будет лишь приближаться к истине, но не будет истиной, как впрочем и выборка здоровых добровольцев.
Однако в плане биоэквивалентных исследований — задача доказать, что воспроизведенное лекарственное средство статистически достоверно не отличается от оригинального препарата по параметрам:
1. Растворение
2. Всасывание
3. Распределение
4. Метаболизм
5. Выведение
Фракция лекарственного средства, всосавшегося (поступившего в кровоток) имеет судьбу с достоверной вероятностью одинаковую у каждого человека (за исключением отдельных добровольцев с изоформами метаболических ферментов, отличающихся по активности от средней по популяции). В случае различных по активности изоформ проводят фенотипирование.
В случае обнаружения различной скорости метаболизма у больных или лекарственного взаимодействия, как оригинальный, так и утвержденный генерик имеют рекомендации по корректировке дозы, либо лекарственной совместимости. но это характеристика действующего вещества, но не лекарственной формы.
В этой связи, областью интереса для исследования биоэквивалентности является только кинетика растворения и всасывания.
Растворение в организме зависит от размера частиц АФИ и вспомогательных компонентов, а прохождение АФИ, уже растворенного в биологических жидкостях, только от вспомогательных компонентов (так как и в оригинальном, так и в генерическом препарате действующее вещество одно и тоже).
В мире существует биофармацевтическая классификация АФИ по 4 классам:
1. легкорастворимые с высокой биодоступностью. Для них влияние барьеров не сопоставимо с их скоростью растворения и всасывания, поэтому все прогрессивное человечество проводит регистрацию по процедуре биовэйвера.
2. Легкорастворимые с низкой биодоступностью. Для них влияние барьеров сопоставимо с их скоростью всасывания и учитывается в исследовании биоэквивалентности, однако скорость растворения не зависит от размера частиц.
3. Плохорастворимые с высокой биодоступностью. Для них влияние барьеров ничтожно, однако скорость растворения сильно зависит от размеров частиц, что учитывается проведением биоэквивалентности. Для них же в тесте кинетики растворения часто применяют среды с детергентами.
4. Плохорастворимые с низкой биодоступностью. Тут и фактор размера частиц, и фактор проницаемости барьеров крайне важен. Биоэквивалентность — без вариантов.
На сегодняшний день ни одна из имеющихся моделей не моделирует точный состав биологической жидкости, не учитывает механизм транспорта молекулы через эпителиальный слой (пассивный или активный), не учитывает реальные равновесные концентрации на границах просвет кишечника/межклеточное пространство/кровь.
Соответственно, и результаты, как положительные так и отрицательные, любая модель будет давать без учета неопределенностей эксперимента, которые в данном случае могут быть одного порядка с получаемыми значениями.
Что касается рисков для добровольцев, то перед тем как выходит на рынок генерик, есть по крайней мере 10 лет для исследования токсических свойств оригинального препарата, побочных и нежелательных явлений в рамках доклинических, КИ 1 фазы, КИ 2 фазы, КИ 3 фазы, чтобы:
1. Этический комитет определил риски для добровольцев и дал разрешение на проведение КИ
2. доброволец оценил возможный риск (на основании информированного согласия, являющегося составной частью протокола КИ), и в случае высокого возможного вреда для здоровья, отказался от участия.
Модель потому и модель, что она отличается от реального объекта, отражая только конкретные изучаемые характеристики. Говоря об обсуждаемой методике, если требуется построить профиль высвобождения ЛС, — создаются условия, влияющие на высвобождение вещества из ЛФ (кислотность, температура и т.д.). Состав биологических жидкостей влияет на всасывание ЛС, но зачастую в пределах заданной доверительной вероятности (которая в общем случае различается для каждого компонента среды в отношении каждого активного вещества), и в этом случае его учет излишен. Впрочем, создание и более сложных биорелевантных сред не есть принципиальная проблема (хотя и актуальная).
Что касается «неопределенностей» эксперимента — вероятно, речь идет о спектрофотометрии аналита, которая была упомянута в статье, — то это проблема техники измерения, а не модели, которая проявится и при анализе проб, взятых от человека. В этом случае погрешность измерения в аналитическом диапазоне будет весьма далека от порядка получаемых значений.
В реалиях современного развития фармации отказ от моделирования возможен при поиске и отборе достаточного (и большого) количества добровольцев, что чревато рисками как для них, так и для потенциальных пациентов, ожидающих появления препарата. Разумеется, создать хорошую, практичную модель также непросто, но мировая тенденция смещается в эту сторону.
Касательно сфероидов — да, их используют для оценки таргетного воздействия ЛС, поскольку функциональное состояние клеток в сфероидах ближе к таковому в живом организме (или, по крайней мере, ближе, чем в 2D культуре). Но это лишь один из вариантов их применения. Поэтому подмены понятий здесь нет; работы, посвященные использованию сфероидов и иных систем различной степени сложности для оценки транспорта ЛС, уже давно опубликованы — напр., модель слизистой кишечника у Li N., Tiss. Eng. C., 2013; либо аналог ЖКТ у G.J. Mahler, Biotech. Bioeng. 2009.
Доводы оригинаторов и исследовательских центров — всех бенефициаров делать все сложно — типа есть вспомогательные изза которых меняется биодоступность — ради бога — система прецендентная — добавляем условия в метод. Методология развивается и на смену исследований на человеков приходят аппаратные методы — и правильно, а то застрянем в этом уже каменном веке надолго.!
— конкретный дженерик как работает у конкретного пациента… объемы данных в клин исследованиях оригинаторов тоже порой не блещут. При правильной методологии, сопоставляя данные по задействованным/незадествованным ферментам, влиянии факторов при патогенном процессе в итоге приведет методологию к получению полноценно объективных результатов оценки биоэквивалентности.