Достижения современной науки позволяют разрабатывать и использовать для получения новых лекарственных средств самые передовые технологии. Однако успешное внедрение в клиническую практику новых лекарственных препаратов предполагает наличие доказанной в соответствии с современными требованиями высокой степени их эффективности и безопасности.
Для регистрации лекарственного препарата на отечественном фармацевтическом рынке необходимо предоставить регистрационное досье, включающее данные о качестве производства, результаты доклинического изучения нового препарата для животных и результаты клинического применения препарата у здоровых добровольцев и пациентов.
В этой статье особое внимание мы уделим требованиям к проведению доклинических исследований на животных, так как без этого этапа невозможно внедрение препарата в клиническую практику. Проведение доклинических исследований на животных являются обязательными для всех лекарственных препаратов согласно федеральному закону ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств» и нацелены на комплексную оценку эффективности, безопасности лекарственного препарата, изучение механизма его действия, поведения в организме (изучение фармакокинетики), включая такие процессы как всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Именно на стадии доклинических исследований определяется начальная доза препарата для первого назначения человеку во время I фазы клинических исследований.
Оценку эффективности нового лекарственного препарата на доклинической стадии проводят, как правило, на животных с экспериментально созданной патологией. Именно на этой стадии изучают механизм действия препарата и начинают отрабатывать режим его приема и дозирования. Стоит заметить, что такие исследования выполняют не только на животных, но и в культуре клеток, в так называемых экспериментах in vitro. Параметры, по которым оценивают лекарственный препарат, зависят от экспериментальной модели и от патологии, против которой планируется использовать перспективное лекарственное средство.
Основным результатом доклинических исследований нового лекарственного препарата является прогноз его безопасности для человека. Для всесторонней оценки безопасности лекарственного средства проводятся эксперименты, нацеленные на выявления возможного негативного влияния лекарства на все системы организма, причем как на физиологическом уровне, так и морфологическом. Оценка безопасности любого лекарственного препарата состоит из комплекса исследований, в которых каждый эксперимент имеет совершенно четкие цели и решает определенные задачи. Так, например, в ходе изучения общетоксических свойств (оценка острой и хронической токсичностей), с одной стороны, выявляют токсические дозы, которые могут вызвать гибель животных, и тем самым определяем дозовые границы, за которые нельзя выходить. С другой стороны, оценивают безопасность терапевтических доз при длительном воздействии на организм животных. Для этого препарат вводят ежедневно в дозах как терапевтических, так и в десятки раз превышающих таковые. Длительность эксперимента зависит от продолжительности предполагаемого курса в клинической практике. В ходе эксперимента анализируют функциональное состояние всех систем организма, вес и поведение животных. После завершения курса проводят гистологическое исследование всех органов и тканей.
Также в рамках оценки безопасности, на доклинической стадии проводятся эксперименты по так называемой специфической токсичности, например, изучается мутагенность, канцерогенность, аллергенность, эмбриотоксичность и пр. Другими словами, данные исследования позволяют оценить возможное влияние исследуемого препарата на иммунный статус организма, репродуктивную систему и потомство, генетический аппарат, а также возможность проявления аллергических реакций, и провоцирования злокачественных образований.
В настоящие время для проведения исследований по безопасности используются общепринятые методики европейской организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР), что дает возможность взаимного признания результатов исследований в странах-членах этой организации. Это позволяет изучить препарат за меньший период с использованием оптимального количества лабораторных животных. Эти требования достаточно высоки и регламентируются системой менеджмента качества GLP ОЭСР. Здесь прописаны буквально все этапы и аспекты – от обязательных к использованию современных методик до условий содержания лабораторных животных. Последний аспект особенно важен как с морально-этической точки зрения, так и для получения достоверных результатов.
Следование правилам GLP гарантирует точность полученных результатов. Стоит отметить, что в России еще с 2013 года действует программа добровольной аккредитации испытательных центров доклинических исследований по GLP ОЭСР, а соответствующие работы проводит специализированное учреждение: Федеральная служба по аккредитации – Росаккредитация.
Число организаций и научных центров, которые хотели бы получить аккредитацию для проведения лабораторных исследований, с каждым годом растет. Это связано с растущими требованиями к проводимым доклиническим исследованиям, которые связаны в том числе и с меняющимся правовым полем в области обращения лекарственных средств. Так, с 2020 года все фармацевтические компании должны предоставлять доклинические исследования только из центров, признанных государственными уполномоченными органами. Причем, это нововведение затрагивает не только Россию, но и Казахстан, Киргизию и Белоруссию.
Следует отметить, что мировая общественность уделяет большое внимание содержанию лабораторных животных и степени их участия в исследованиях. Так, за последние несколько лет существенно изменились нормативная база, система качества и уровень их содержания. Во всем мире при проведении доклинических исследований применяется так называемая Концепция 3R: reduction, refinement and replacement – сокращение, усовершенствование и замена. На практике это значит, что ученые стараются сократить использование лабораторных животных в исследованиях (но так, чтобы это не влияло на научные результаты), снизить болевое воздействие и улучшить условия их содержания. А главное – сейчас разрабатываются альтернативные методы исследования препаратов.
Любое исследование на лабораторных животных должно быть одобрено биоэтической комиссией учреждения (прим.: Ассоциации специалистов по лабораторным животным – RUS-LASA), в состав которой входят научные сотрудники, ветеринары, общественные представители. Комиссия рассматривает план доклинического исследования, способы минимизации количества используемых лабораторных животных, минимизации болевого воздействия, условия содержания животных и аспекты гуманного обращения. Доклинические исследования не могут проводиться при отсутствии одобрения данной комиссии.
К сожалению, пока нельзя полностью отказаться от тестирования на животных, но существует реальная возможность сократить воздействие на них. Возможно, через несколько лет ученые найдут способ, как проводить лабораторные эксперименты без использования животных, однако пока – это обязательный этап проверки любого лекарственного препарата. Ведь именно на этапе доклинической оценки безопасности существует реальная возможность предположить возможные нежелательные явления, которые могут появиться на этапе клинических испытаний.
Несмотря на большую значимость доклинических испытаний лекарственных препаратов, окончательные выводы об их эффективности и переносимости можно сделать только после проведения клинических исследований, а нередко — и после определённого периода их широкого применения в клинической практике. Важно подчеркнуть, что доклинические исследования являются одним из необходимых, но не достаточных этапов на пути внедрения препарата в клиническую практику. Каждый препарат должен пройти полноценное, всестороннее исследование с использованием новейших методик и полученного опыта.
Для примера рассмотрим одну из самых востребованных групп препаратов – противовирусные средства. По статистике, ежегодно в мире до 10% населения, а при эпидемии – до 50% болеет гриппом и другими ОРВИ. Поэтому, наверное, у каждого из нас в домашней аптечке найдется 1-2 средства против гриппа и ОРВИ. К сожалению, болеют как дети, так и взрослые. Значит, при проведении исследований нужно рассчитать дозировки для пациентов всех возрастов. Поэтому первоначально тестирование проводится на взрослых лабораторных животных, затем – на неполовозрелых, и только после этого – на людях в рамках клинических исследований. Многие специалисты так же, как и обычные потребители, отдают предпочтение препаратам, относящимся к группе индукторов интерферонов, считая их универсальными лекарственными средствами для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа у взрослых и детей.
Автор материала: Виктория Щербакова, к.б.н., руководитель отдела доклинических исследований компании «Ниармедик»