Kollicoat® IR был первоначально разработан для применения в пленочных покрытиях немедленного высвобождения. Однако данный полимер также обладает отличными связующими свойствами при влажной грануляции. Отсутствие пероксидов в составе синтезированного полимера позволяет применять его в качестве связующего для подверженных окислению активных ингредиентов [1].
Оценка свойств Kollicoat® IR при влажной грануляции была проведена путем сравнения полученных данных со свойствами поливинилпирролидона [ПВП], который можно рассматривать в качестве стандартного связующего в процессе влажной грануляции. Существует несколько различных типов полимера, отличающихся с точки зрения молекулярной массы, вязкости и величины «К». Kollidon® 25, Kollidon® 30 и Kollidon® 90 F являются типичными влажными связующими. С точки зрения большинства свойств, Kollidon® 25 и Kollidon® 30 практически одинаковы, в то время как водные растворы Kollidon® 90 F значительно отличаются по связующим свойствам и вязкости [2].
Цель настоящего исследования заключалась в сравнении свойств Kollicoat® IR и типов повидона Kollidon® 25 и Kollidon® 90 F в процессе влажной грануляции с высоким усилием сдвига.
Материалы и методы
Материалы
Было проведено тестирование влажных связующих Kollidon® 25 [ПВП K25], Kollidon® 90 F [ПВП K90] и Kollicoat® IR [ПВС-ПЭГ] (все BASF). В качестве наполнителя был использован специальный сорт лактозы, предназначенный для влажной грануляции (GranuLac® 200, Meggle).
Методы
Грануляция была проведена согласно схеме, указанной в таблице 1.
Таблица 1. Схема процесса грануляции в установке с высоким усилием сдвига.
| Загрузка | 400 г |
| Скорость лопастной мешалки | 200 об/мин |
| Скорость чоппера | 2,200 об/мин |
| Длительность процесса | 15 мин |
| Просеивание | 1.6 мм (влажное) 0.8 мм (сухое) |
| Длительность сушки
(в псевдоожижении) |
30 мин |
Во всех опытах связующие вещества применялись в виде водных растворов, состоящих из 50 г воды и определенного количества полимера, необходимого для достижения конечного содержания связующего, равного соответственно 1.5, 3.0 или 5.0% от конечного веса гранул. Все гранулы были проанализированы с точки зрения размера частиц и хрупкости. Затем полученные гранулы были спрессованы в таблетки при усилии прессования в 15 кН.
Вязкость
Определение динамической вязкости полимерных растворов проводилось с помощью ротационного реометра RotoVisco 1 (ThermoFisher Scientific) с контролем температуры жидкости в конфигурации концентрические цилиндры.
Грануляция
Грануляция проводилась в установке с высоким усилием сдвига P1-6 (Diosna), оснащенной 2-х литровой емкостью продукта (Таблица 1).
Распределение размеров частиц
Анализ был проведен с использованием набора сит AS 200 (Retsch) с размером ячеек в пределах 38-500 мкм (согласно ЕФ). Результаты были разделены на три категории размера частиц: крупные (>355 мкм), средние (125-355 мкм) и мелкие (<125 мкм) частицы.
Хрупкость
Определение остаточного количества мелких частиц (остаточных неагломерированных частиц) и хрупкости гранул было проведено с помощью воздухоструйной просеивающей машины LPS 200 (Rhewum) с использованием сита с размером ячейки 125 мкм [3].
Прессование
Прессование проводилось на однопуансонном таблеточном прессе XP 1 (Korsch) с плоскоцилиндрическими пуансонами с фаской (диаметр 8 мм).
Прочность на растяжение
Определение прочности таблеток на раздавливание (n=20) проводилось с помощью автоматического тестера HT-TMB-CI-12 FS (Kraemer). Полученные результаты использовались для расчета прочности на растяжение согласно уравнению на Рис.1.
Рис. 1. s: прочность на растяжение [Н/мм²]; Fc: прочность на раздавливание [Н]; h: высота таблетки [мм]; d: диаметр [мм].
Результаты и обсуждение
Вязкость полимерного раствора играет решающую роль в процессе влажной грануляции с высоким усилием сдвига, поскольку она влияет на время, необходимое для внедрения связующего в порошковую смесь. Кроме того, вязкость определяет, каким образом будет проводиться введение связующего раствора.
Динамическая вязкость водных полимерных растворов проявила типичную зависимость от содержания полимера (Рис. 2). Растворы на основе Kollidon® 90 F были значительно более вязкими, чем растворы Kollidon® 25, что обусловлено разницей в молекулярных массах. Kollicoat® IR занял промежуточное положение между двумя типами ПВП.
Гранулы, полученные с использованием различных связующих, были весьма схожи по внешнему виду (Рис. 3 – Рис. 5).
Рис. 2. Зависимость динамической вязкости водных полимерных растворов от концентрации полимера.
Рис. 3. РЭМ изображение агломератов лактозы при использовании ПВП К25 в качестве связующего.
Рис. 4. РЭМ изображение агломератов лактозы при использовании ПВП К90 в качестве связующего.
Рис. 5. РЭМ изображение агломератов лактозы при использовании ПВС — ПЭГ в качестве связующего.
Одним из наиболее важных показателей качества агломерированного продукта является прочность его частиц. Измеренные значения хрупкости свидетельствуют о явной зависимости прочности от содержания связующего. Как правило, наиболее низкие значения хрупкости были характерны для гранул, содержащих 5% связующего (Рис. 6). При более низком содержании связующего, 1.5 и 3.0%, наилучшие результаты были проявлены Kollicoat® IR. Содержание связующего оказывает существенно низкое влияние на присутствие мелких частиц (синие столбцы). Практически все опыты завершились с конечным содержанием неагломерированных частиц в пределах от 10 до 15%.
Рис. 6. Зависимость содержания мелких частиц и хрупкости после 15 минут тестирования от содержания полимера и типа связующего.
Тот же результат относительно мелких частиц наблюдался в распределении размеров частиц, где во всех проанализированных гранулах было найдено практически одинаковое содержание неагломерированных частиц (Рис. 7). Интересно отметить, что в случае с Kollicoat® IR доля частиц была практически независима от нанесенного количества связующего, что позволяет предположить высокую надежность процесса.
Количество связующего оказало влияние на прочность агломератов и на прочность на растяжение таблеток. В настоящем исследовании было установлено, что увеличение содержания связующего приводит к повышению прочности таблеток. Данное явление наблюдалось наиболее выраженно для Kollicoat® IR (Рис. 8).
Рис. 7. Зависимость между классифицированным распределением размера частиц, содержанием полимера и типом связующего.
Рис. 8. Прочность на растяжение таблеток.
Заключение
Согласно результатам проведенного исследования, Kollidon® 90 F является наиболее сильным связующим, особенно при использовании в такой высокой концентрации, как, например, 5%. В то же время, высокая вязкость полимерного раствора может ограничить его применение в некоторых процессах.
Kollicoat® IR является интересной альтернативой в связи со своей умеренной вязкостью. Проведенный процесс грануляции характеризовался высокой надежностью, ведущей к устойчивым значениям размера частиц и прочным гранулам, независимо от используемого количества связующего. Прессование полученных гранул позволило получить таблетки с очень высокой прочностью.
Свободный от пероксидов Kollicoat® IR является эффективным связующим, сочетающим низкую вязкость полимерного раствора с прочностью конечных агломератов, что, в свою очередь, приводит к получению таблеток высокой прочности.
Список литературы
- [1] Kolter, K.; Binding properties of the new polymer Kollicoat® IR; AAPS Annual Meeting and Exposition; Nov. 10 — 14, 2002; Toronto, Canada
- [2] Bühler, V.; Kollidon® Polyvinylpyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry; 9th edition; 2008; BASF SE, Ludwigshafen, Germany
- [3] Agnese, T., Mittwollen, J.-P., Kolter, K., Herting, M.G.; An Innovative Method to Determine the Strength of Granules; AAPS Annual Meeting and Exposition; Nov. 16 — 20, 2008; Atlanta, Georgia, U.S.A.
European Pharma Application Lab | G-ENP/SE 585
Торстен Агнезе1, Торстен Цех1, Верена Гайзелхарт 2
1Европейская фармацевтическая прикладная лаборатория BASF SE, Людвигсхафен, Германия
2Отдел технической поддержки стран Европы, Pharma Solutions, BASF SE, Лампертхайм, Германия
Ответственный автор: thorsten.cech@basf.com
