На портале ЕЭК docs.eaeunion.org для публичного обсуждения размещен проект Руководства по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье с целью идентификации рисков при производстве различных лекарственных средств на одном участке.
В настоящее время в законодательстве государств-членов ЕАЭС не установлены национальные подходы к оценке достаточности уровня очистки производственных линий и используется механизм индивидуального нормирования этого уровня, приводящий к выполнению повторных фармацевтических инспекций производителей лекарственных препаратов. Предлагаемый проект решения Комиссии учитывает международный опыт нормирования, изложенный в руководствах серии «Q» Международной комиссии по гармонизации требований к регистрации лекарственных препаратов для человека и животных (ICH).
Проект Руководства подготовлен с целью создания научно обоснованных подходов и методической базы для анализа и оценки рисков при производстве лекарственных средств, в том числе высокоактивных, на одних и тех же производственных мощностях с учетом допустимых пределов воздействия на здоровье человека. Ключевой проблемой, на решение которой направлен проект решения, является обеспечение единых подходов к очистке производственных линий фармацевтических производителей от остатков лекарственных препаратов, производимых в рамках предшествующих производственных циклов для обеспечения безопасности пациентов, которые могут подвергнуться воздействию остаточных количеств действующих веществ (контаминантов) этих лекарственных препаратов.
Как отмечается в Руководстве, потенциальная опасность перекрестной контаминации вызывает беспокойство при производстве лекарственных средств на общих производственных мощностях. В то же время, основанное на научном знании многоцелевое использование производственных мощностей является разумным, целесообразным и важным механизмом развития, который в ближайший перспективе будет оказывать значительное влияние на развитие фармацевтической отрасли. Лекарственные средства приносят пользу для предполагаемого пациента или релевантного вида животного, однако в качестве перекрестной контаминации они являются риском для пациента или релевантного вида животного. Следовательно, присутствие таких контаминантов необходимо контролировать в соответствии с риском, который они представляют. Риск определяется содержанием, которое можно признать безопасными для всех популяций. С этой целью для идентификации возникающих рисков следует использовать допустимые пределы воздействия на здоровье, являющиеся производными безопасного порогового значения. Определение такого порогового значения [например, допустимой ежедневной экспозиции (PDE) или порога токсикологической угрозы (TTC)] должно быть результатом структурированной научной оценки всех доступных фармакологических и токсикологических данных, включая доклинические и клинические данные.
Инструменты научного подхода к идентификации рисков при производстве лекарственных средств с использованием общих производственных мощностей основаны на использовании фармакологических и токсикологических данных – критериев оценки:
- допустимая ежедневная экспозиция (PDE),
- порог токсикологической угрозы (ТТС),
- приемлемого суточного воздействия (ADE),
- предельно допустимой концентрации на рабочем месте (OEL).
В Руководстве отмечается, что во время производства лекарственных препаратов к случайной перекрестной контаминации могут приводить неконтролируемый выброс пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов из активных фармацевтических субстанций, других исходных материалов, а также других видов продукции, обрабатываемых одновременно, а также из остаточных загрязнений на оборудовании и от одежды операторов. Вследствие предполагаемого риска было введено требование о производстве определенных классов лекарственных препаратов на специально отведенных или выделенных изолированных объектах, включая «определенные антибиотики, определенные гормоны, определенные цитотоксические вещества и определенные высокоактивные лекарственные препараты».
фармацевтической промышленности широко используются очистка, как мера, способствующая снижению рисков контаминации, и допустимые для переноса пределы (нормы) в исследованиях валидации очистки. Для установления этих норм используют разнообразные подходы, которые нередко не учитывают доступные фармакологические и токсикологические данные. Следовательно, требуется более научный индивидуализированный подход к идентификации рисков и поддержанию мер по снижению рисков для всех классов фармацевтических субстанций.
В главе IV вынесенного на обсуждение Руководства приводятся правила и процедуры определения пределов воздействия на здоровье:
- Расчет допустимой ежедневной экспозиции (PDE), включая
- Требования, предъявляемые к данным для выявления опасностей
- Идентификация критических эффектов
- Установление значения NOAEL
- Использование поправочных коэффициентов
- Выбор окончательного значения PDE
- Использование клинических данных.
Напомним, что до этого предлагались альтернативные варианты определения уровня достаточности очистки производственных линий фармацевтических производителей от контаминантов с учетом допустимых пределов воздействия на здоровье человека, валидации этого уровня достаточности очитки и подходов к его оценке уполномоченными органами (экспертными организациями) в сфере обращения лекарственных средств и фармацевтическими инспекторатами. В частности, среди альтернатив предлагалось представление индивидуального обоснования уровня очистки по каждому отдельному производителю для лекарственного препарата. Среди недостатков этого варианта эксперты отмечали такие последствия, как
- неравные условия ведения хозяйственной деятельности, связанные с возможностью установления различной по глубине очистки производственных линий и, соответственно, различные затраты производителей;
- неоправданное повышение риска угрозы здоровью потребителей, связанное с отсутствием учета порядка смены лекарственных препаратов в рамках одной производственной площадки у каждого из фармацевтических производителей.
