С 8 августа начинается публичное обсуждение проекта Руководства по доклиническому изучению токсичности при повторном (многократном) введении действующих веществ лекарственных препаратов для медицинского применения. Документ опубликован на портале docs.eaeunion.org, обсуждение продлится до 6 ноября.
Как отмечается в документе, уже опубликованном на правовом портале ЕАЭС, основная цель исследований токсичности при повторном (многократном) введении состоит в описании токсикологического профиля исследуемого соединения после его повторного (многократного) введения. Это предусматривает определение потенциальных органов-мишеней токсичности и зависимости «экспозиция-ответ», а также может включать потенциальную обратимость токсических эффектов. Указанные сведения являются частью оценки безопасности, обосновывающей проведение клинических исследований с участием человека и включаемой в регистрационное досье лекарственного препарата в целях его регистрации и вывода в обращение.
Исследования токсичности при повторном (многократном) введении следует проводить в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств. В то же время в отношении содержания животных следует также учитывать положения законодательства государств – членов ЕАЭС по защите животных.
В основе дизайна исследования, включая выбор испытуемых видов животных, дозы, путь и частоту введения, должны лежать доступные фармакодинамические, фармакокинетические и токсикологические сведения о лекарственном препарате, а также его предполагаемое клиническое применение. Исследователю следует обосновать выбранный дизайн исследования.
Подготовленный проект Руководства детализирует проведение исследований токсичности при повторном (многократном) введении действующих веществ, предназначенных для медицинского применения. В случае определенных видов действующих веществ, таких как биотехнологические соединения, вакцины и соединения с противоопухолевой активностью, следует применять указания главы 5.3 и 5.4 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС.
В главе об общих рекомендациях в отношении качества вещества указывается необходимость идентифицировать каждую серию действующего вещества, использованную в исследованиях токсичности при повторном (многократном) введении:
- следует предоставить физико-химические характеристики;
- сертифицировать каждую серию действующего вещества;
- указать стабильность материала;
- должна быть известна стабильность действующего вещества для каждой дозировки исследуемой производственной рецептуры (производственного состава).
Действующее вещество, используемое в исследованиях токсичности при повторном (многократном) введении, должно иметь, по меньшей мере, схожий профиль или содержание примесей, что и лекарственный препарат, предназначенный для медицинского применения (или лекарственный препарат для клинических исследований). Если примеси лекарственного препарата, предназначенного для коммерческого производства, существенно отличаются от примесей исследуемых серий по качественным или количественным показателям, может потребоваться дальнейшая их квалификация (в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемыми ЕЭК).
Также следует изучить токсичность и фармакокинетику вспомогательного вещества, впервые используемого в фармацевтических целях в составе изучаемой производственной рецептуры (производственного состава). Для этого следует провести такие же опорные исследования, что и в отношении нового действующего вещества. В определенных случаях могут потребоваться исследования действующего вещества вместе со вспомогательным веществом (веществами), используемым в готовом лекарственном препарате.
В проекте Руководства содержатся рекомендации по отбору в исследование и содержанию экспериментальных животных, и отмечается, что выбор вида животных должен основываться на его схожести с человеком по фармакокинетическому профилю, включая биотрансформацию.
Пятая и шестая главы содержат максимально детализированные рекомендации по режиму дозирования и пути введения исследуемого действующего вещества лекарственного препарата, а также регламентирован сам процесс наблюдения, включая посмертный мониторинг. А в приложении 2 приводятся указания по оценке контаминации контрольной группы животных исследуемым действующим веществом.
В приложении к Руководству представлен стандартный минимальный перечень тканей, подлежащих гистопатологическому изучению в исследовании токсичности при повторном (многократном) введении и канцерогенности, независимо от пути введения, вида и линии лабораторных животных, относящихся к млекопитающим, продолжительности исследования или класса исследуемого действующего вещества лекарственного препарата.
