Проектные работы, выполняемые для строительства новых или реконструкции существующих производственных участков в фармацевтической промышленности, могут оказать существенное влияние на качество производимых продуктов, а также на эффективность и безопасность эксплуатации. По этой причине руководящие принципы GMP требуют, чтобы проектная деятельность находилась под наблюдением службы качества для обеспечения, как минимум, оценки проектной документации при квалификации проекта (DQ). Целью такого DQ является демонстрация и документирование соответствия проекта требованиям GMP и проверка на соответствие со спецификацией требований пользователя (URS) для соответствующих помещений, систем и оборудования.
Учитывая растущую сложность производственных помещений, систем и оборудования, полезно организовать управление качеством проекта с точки зрения GMP уже на ранних этапах инвестиционных затрат. Такой подход позволит заранее обеспечить выполнение требований к продукции, операциям, безопасности, противопожарной защите, окружающей среде, техническому обслуживанию, квалификации и т.д. при планировании концепции производства. Пренебрежение или упущение управлением качеством проекта может вызвать задержки в начале реализации, а соответственно, и в передаче помещений, систем и оборудования для коммерческого использования. В худшем случае, это может привести к непредвиденной переделке уже построенных производственных помещений, систем и оборудования, что, безусловно, будет связано с нежелательным увеличением инвестиционных затрат.
Несмотря на то, что концепция квалификации проектной документации (DQ) хорошо известна и используется при проектировании и оценке проектных работ для новых или модернизированных производственных участков в фармацевтической промышленности, её область применения чётко не прописана в руководящих принципах GMP. По этой причине существуют различные методики, которые применяются фармацевтическими компаниями, поставщиками оборудования и инженерных услуг. Данный аспект создаёт ряд неопределённостей и различных индивидуальных подходов, которые иногда приводят к недоразумениям, нечёткому определению объёма и различным способам выполнения DQ.
Подход ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering)
Отдельные этапы проектирования и способы их оценки с точки зрения GMP и URS описаны в Руководстве по передаче и квалификации ISPE (Pharmaceutical Engineering Guide for New and Renovated Facilities, Volume 5, Commissioning and Qualification, Second Edition, 2019). В этом руководстве представлены два различных способа оценки деятельности по проектированию, включая соответствующую документацию:
Квалификация проекта (DQ – Design Qualification)
Документированный процесс, который проверяет, что предлагаемый проект единиц (участков), систем, инженерных сетей и оборудования соответствует своему назначению.
Обзор проекта (DR – Design Review) (см. ISO / IEC / IEEE 24765)
Официальный, документированный, всесторонний и систематический обзор проекта, с целью определить, соответствует ли проект необходимым требованиям, выявить проблемы и предложить возможные пути решения.
Назначение и область применения DR и DQ
DR обеспечивает гибкую и итеративную оценку отдельных проектных работ и документации отобранными экспертами (SME — Subject Matter Experts) с соответствующим опытом и правильными знаниями процесса, технологического оборудования, стратегий управления и средств. При оценке систем и оборудования, которые непосредственно влияют на качество производимой продукции, персонал отдела качества также должен участвовать в процессе DR.
Целью DR является выявление потенциальных рисков или возможных проблем как с точки зрения требований GMP (или требований к безопасности, противопожарной защите, окружающей среде и т.д.), так и задания проектных работ и/или URS. Оценка риска проекта — это итеративный процесс, связанный с постепенной разработкой проекта/дизайна, включая любые предложенные или реализованные изменения. Оценка выявленных рисков, оценка их влияния на качество продукции и ожидаемое функционирование единицы (участков), а также предложения по техническому или организационному решению этих рисков затем должны быть включены в индивидуальный DR для проектируемых производственных единиц (участков), систем, оборудования или утилит.
Технические или организационные меры, предложенные SME, обязаны оцениваться и утверждаться командой разработчиков и, если они оказывают непосредственное влияние на качество производимой продукции, также представителями службы качества. Если эти меры приняты, соответствующая проектная документация также должна быть изменена до проведения DQ.
DQ выполняется только для систем прямого воздействия на качество фармацевтической продукции и включает более формальную документацию с одобрением представителей отдела качества для демонстрации отслеживаемости критических аспектов (CA – Critical Aspects) и соответствующих элементов критического проектирования проекта (CDE – Critical Design Elements), связанных с критическими параметрами процесса (CPP – Critical Process Parameters) и критическими атрибутами качества (CQA – Critical Quality Atributes) продуктов и/или материалов.
Объем и связи между отдельными DR и DQ должны быть описаны в документе управления, таких, как План качества проекта (PQP – Project Quality Plan), Валидационном мастер плане (VMP – Validation Master Plan) или другом типе документов. Кроме того, эта информация всегда должна быть связана с определенной стадией проектных работ для участков фармацевтического производства, включая:
- Концептуальный проект
- Проектная документация (Стадия П)
- Проектная документация (Стадия Р, Рабочая документация)
Выявлено, что проведение DR и DQ на первых двух этапах проектирования оказалось наиболее полезным. Их реализация на стадии Рабочей документации важна, особенно для сложных проектов, и всегда будет зависеть от выбранного метода проектирования и реализации производственной единицы (участка), системы, оборудования или утилит.
Объем работ по DR и DQ будет зависеть от объёма и сложности проектных работ. Следующая диаграмма показывает возможный пример DR и DQ, выполненных для сложного проекта:
Процесс обзора проекта (DR)
Перед выполнением DR проектную документацию (проектную спецификацию) необходимо направить ответственным специалистам рабочей группы (или выбранным экспертам, SME) для проведения проверки. Группа проверки должна определить метод выполнения DR на основе типа, размера и риска производственной единицы (участка), системы, оборудования или утилит. Метод может быть прописан в корпоративной СОП или может быть задокументирован и утверждён в соответствующих документах управления (PQP, VMP и т. д.). В случае сложных проектов будет полезно подготовить конкретный протокол для проведения DR.
При выполнении DR всегда следует учитывать сложность и / или риск производственной единицы (участка), системы, оборудования или утилит и влияние на качество производимой продукции. Обычно документация поставщика используется для проведения таких проверок, и, при необходимости, технический эксперт поставщика может участвовать в DR.
DR обычно фокусируется на оценке следующих аспектов проекта / дизайна:
- Инженерные аспекты
- ориентация на технические условия и параметры
- цель состоит в том, чтобы проверить требования системы к эксплуатации, техническому обслуживанию и безопасности
- выполняется SME, владельцами систем и другими заинтересованными сторонами.
- участие представителей отдела качества не является обязательным, но их присутствие выгодно и может облегчить последующую реализацию DQ
- Качественные аспекты
- сосредоточиться на элементах, которые влияют на качество продукции
- цель состоит в том, чтобы убедиться, что проект соответствует всем нормативным требованиям
- осуществляется SME, владельцами систем и представителями отдела качества
Усилия, формальность и документирование DR должны быть пропорциональны уровню риска. Например, DR может принимать форму протокола совещаний технической группы или просто заполненную форму ответственного SME. Для критически новых систем DR может принимать форму официального отчета, который является более подробным и предписанным.
В протоколе или отчёте DR для каждого оборудования должны оцениваться следующие аспекты и области:
- общие требования GMP к оборудованию (предполагаемому использованию)
- применимые принципы, руководства и стандарты
- соответствующие критические атрибуты качества продукции (CQA)
- соответствующие критические параметры процесса (CPP)
- классификация системы (прямое или косвенное воздействие)
- оценка риска / критичности объекта
- критические аспекты (CA) / критические элементы проекта/дизайна (CDE)
- пользовательские требования (URS)
- спецификация оборудования
- строительные материалы (контакт с продуктом)
- смазочные материалы (контакт с продуктом)
- требования к документации
- автоматизация
- инженерные и вспомогательные системы
- подход к тестированию и проверке
- другие
Отчёт DR для всей или части производственной единицы (участка) должен быть более подробным и учитывать следующие аспекты и области (показан обзор для Рабочей документации; для концептуального проекта или Проектной документации Стадии П объем будет меньше):
- Общие требования GMP к проекту
- общий масштаб проекта и бизнес-требования
- устранение рисков / проблем предыдущих этапов проектирования
- обзор действующих нормативных требований к проекту, в том числе:
- тип проекта
- применимые руководящие принципы и стандарты качества и технические стандарты проекта, стандарты оборудования и стандартные модули и ожидаемые отклонения от руководящих принципов и стандартов
- конкретные открытые вопросы и проблемы для проекта с точки зрения GMP, включая местные нормативные требования
- краткое изложение результатов оценки риска и определение оценок, которые должны быть выполнены на следующем этапе проекта
- стратегии разделения продуктов и контроля контаминации в многоцелевых единицах
- влияние лицензирования, график и объем документации
- Планировки и манипуляция с материалами
- общие планировочное решения
- классификация помещений / гигиенических зон
- потоки персонала, продуктов, материалов и отходов
- требования к переходам между зонами и шлюзам
- уровни защиты персонала (одежда и переодевание)
- специальные помещения (холодильные / морозильные камеры, инкубаторы и т. д.)
- Технологические процессы и операции
- общее резюме процессов
- описание работы участков
- критические аспекты процесса
- обзор оценки риска качества продукции, включая риск контаминации
- частицами внутри и снаружи оборудования
- микроорганизмами (для стерильных продуктов)
- других продуктов или остатков (т.е. перекрёстная контаминация)
- стерильные границы и асептические манипуляции
- оборудование для чистки / стерилизации
- доступ к дезактивации / очистке оборудования
- CIP / SIP подходы и места
- требования СОП
- HVAC системы
- перепады давления в зонах и помещениях
- зонирование и разделение вентиляционных установок
- требования к температуре и относительной влажности
- фильтрация воздуха на входе и вытяжке
- рециркуляция воздуха в зонах и помещениях
- Вспомогательные функции
- приёмка / выдача / хранение продукции и материалов
- помещения для пробоотбора и взвешивания
- управление и сегрегация запасов (сырье, продукты)
- использование GMP поддонов
- требования к доступу и эксплуатации лабораторий
- офисное помещение
- функции внешней поддержки (охлаждение, обогрев, носители, хранение, расходные материалы и т. д.)
- Системы автоматизации и документирования
- стратегия автоматизации
- подход к мониторингу критических параметров
- автоматическая система управления здания
- системы контроля частиц и микробиологического отбора проб
- пожарная сигнализация, системы безопасности, кард-ридеры и др.
- меры физической безопасности для систем
- сетевая и телекоммуникационная инфраструктура
- система управления материальными ресурсами
- система планирования потребности материалов (или эквивалентная система) / система управления запасами (сроки годности, контроль запасов, хранение и выпуск)
- Чистые среды и утилиты (инженерные системы)
- вакуум
- сжатый воздух / азот / технологические газы
- фильтрация
- распространение материалов
- применимый стандарт дизайна
- чистый пар
- CIP / SIP
- сбор пыли, отходов и технологические дренажные системы
- определение критических параметров утилит
- Системы PW / WFI
- обзоры систем
- производство, распределение и хранение
- точки использования, точки отбора проб
- санитарные требования, процедуры
- Другие
- план аудитов качества (поставщики систем, оборудования, автоматизации)
- Валидационный мастер план
- классификация систем (прямое / косвенное воздействие)
- подход к управлению изменениями проекта
Окончательный отчёт DR должен подтвердить пригодность проекта / дизайна для намеченной цели или определить потенциальный риск / проблему и предложить решение этого риска / проблемы, то есть изменить проектную документацию.
Общий процесс DR может быть проиллюстрирован с использованием следующей схемы:
Процесс квалификации проекта(DQ)
Основными целями DQ являются проверка того, что проект или дизайн реализовали необходимые критические аспекты и элементы, с целью:
- соответствия требованиям GMP и URS
- управления рисками для качества продукции и безопасности пациентов
Однако, по крайней мере, следующие условия должны быть выполнены для проведения DQ:
- утверждена URS (или FS)
- документированная оценка риска / проблемы
- введение процедурного контроля для снижения неприемлемых рисков
- завершил DR с проверкой того, что все открытые риски или проблемы проекта / дизайна были закрыты и включены в окончательную проектную документацию
Как составная часть реализации DQ для отдельных систем или оборудования обычно выполняется DR, с целью решения проблем, выявленных в ходе его выполнения. При отсутствии DR, выполненного ранее, DQ должен включать общую оценку, а также оценку риска. Результатом такого DQ является простой отчёт, в котором оценивается, были ли достигнуты основные цели DQ.
Для реализации DQ всего проекта, деятельность часто более обширна, и для сложных проектов часто выгодно подготовить протокол DQ, в котором должно быть определено:
- основная информация о проекте / дизайне
- сфера и цели DQ
- организация и обязанности
- разделение проекта на области и/или функции (матрица отслеживаемости)
- методы для выполнения DQ
- план внедрения DQ
- утверждение представителями отдела качества
Диаграмма показывает пример процесса квалификации проекта / дизайна:
После выполнения индивидуального DQ или DQ для комплексного проекта должен быть подготовлен сводный отчёт, в составе (в зависимости от наличия протокола):
- основная информация о проекте / дизайне
- сфера и цели DQ
- организация и обязанности
- обзор отдельных областей или функций проекта (матрица отслеживаемости)
- общие GMP требования проекта
- планировки и манипуляции с материалами
- технологический процесс и операции
- HVAC
- функции поддержки
- системы автоматизации и документирования
- утилиты и инженерные системы
- системы PW / WFI
- другие данные…
- общее резюме
- утверждение представителями отдела качества
В сводном отчёте DQ должно быть чётко указано, подходит ли проект / дизайн по назначению. Такой отчёт должен быть одобрен инженерами, технологическими и эксплуатационными владельцами, участвующими представителями SME и представителями отдела качества.
Подводя итог, стоит отметить, что модернизация и строительство новых производственных участков в фармацевтической промышленности зависит от ряда факторов, таких как, внедрение новых технологий или продуктов, модернизация или замена существующих установок, расширение производственных мощностей, перемещение производства и упаковки в экономически более выгодные места.
Конечной целью любого проекта является удовлетворение всех законодательных требований регулирования лекарственных средств, а также достижение эффективного конкурентного преимущества на рынке в нужное время.
Более чем 25-летний опыт компании FAVEA Group на рыке фармацевтического инжиниринга показывает, что своевременное проведение DR и DQ проектной документации, осуществление контроля и управление каждым этапом процесса на протяжении всего цикла реализации проекта обеспечивает предупреждение рисков для качества продукции, а также оптимизацию и снижение инвестиционных и эксплуатационных затрат для фармацевтического производителя.