Администрация США по продуктам питания и лекарственным средствам (FDA) опубликовала указания для отрасли «COVID-19: разработка лекарств и биопрепаратов для лечения или профилактики». Документ вступает в силу немедленно, но возможно его комментирование с целью доработки с учетом накапливающегося опыта.
В указаниях FDA формулирует требования, предъявляемые к клиническим исследованиям II или III фазы. Эти исследования рассматриваются с точки зрения: исследуемой популяции, дизайна исследования, конечных точек эффективности, вопросов безопасности и статистических аспектов. В документе не рассматриваются раннефазные исследования и животные модели, при этом чтобы приступить к позднефазным клиническим исследованиям, необходимо успешно завершить раннюю разработку.
Исследуемая популяция. Амбулаторные или госпитализированные пациенты, в том числе на механической вентиляции. Желательно, чтобы диагноз был установлен лабораторно. Рекомендуется категоризация по тяжести. В случае профилактических препаратов исследования необходимо проводить в сообществах с документально подтвержденным распространением инфекции SARS-CoV-2. Профилактика может быть как пред-, так и постэкспозиционной (например, у медицинских работников, работающих в очаге). Необходимо учитывать ожидаемые сезонные колебания. Должна быть стратификация с учетом неравномерного поражения различных субпопуляций.
Дизайн исследования. Настоятельно рекомендуется проводить рандомизированные плацебоконтролируемые двойные слепые исследования с дизайном превосходства на фоне стандартной терапии. В определенных случаях могут быть оправданны децентрализованные и (или) платформенные КИ. Максимально возможное количество данных рекомендуется собирать удаленно. КИ должно иметь достаточную продолжительность, например 4-недельное исследование должное позволить зафиксировать большинство важных исходов. Допустимы пилотные исследования небольшого масштаба для проверки концепции. Целесообразно использовать услуги независимых комитетов по мониторингу данных (DMC) для защиты субъектов и обеспечения целостности исследования. Возможные адаптивные дизайны.
Конечные точки. Примеры: (1) смертность от всех причин, (2) дыхательная недостаточность (потребность в механической вентиляции, ЭКМО, неинвазивная вентиляция, кислородотерапия), (3) потребность в переводе в отделение интенсивной терапии, (4) потребность в госпитализации на основании строгих критериев, (5) объективные меры устойчивого улучшения (например, возобновление самостоятельного дыхания). Выбор, сроки оценки и интерпретация конечных точек может различаться в зависимости от оцениваемой популяции. При формулировке конечных точек необходимо оценивать потенциальные рецидивы.
Безопасность. Стандартные подходы: рекомендуется максимально широкое включения в исследование различных популяций пациентов.
Статистика. Первичный анализ: популяция «по намерению лечить» (полная анализируемая совокупность). План необходимо выработать до начала исследования. Целесообразно обосновать размер выборки. Возможные подходы: бинарный анализ (успех/неуспех), порядковый анализ, анализ «время до наступления события». Целесообразны поправка на оправданные ковариаты, а также анализ в подгруппах, если они сильно различаются между собой. Важны подходы к работе с недостающими данными. В первичном анализе смерть не должна рассматриваться в качестве недостающих данных или подлежать цензурированию.
Материал подготовлен Равилем Ниязовым, специалистом по разработке и регистрации лекарственных препаратов (ООО «Центр научного консультирования»)
