Значительные успехи в развитии технологий ex vivo геномного редактирования позволяют вырабатывать новые подходы к лечению заболеваний, в том числе ранее считавшихся неизлечимыми. Одна из них — технология получения химерных антигенных рецепторов (chimeric antigen receptor, CAR). В её основе лежит принцип обучения иммунной системы человека распознавать и уничтожать опухолевые клетки. 

Основанная на этой технологии терапия химерными антигенными рецепторами Т-клеток, или CAR-T1, — относительно новая. Она одобрена для лечения гематологических злокачественных опухолей и подразумевает извлечение T-лимфоцитов (клеток, относящихся к иммунной системе) из организма пациента посредством афереза. Во время процедуры из крови пациента выделяют лимфоциты, модифицируют их и вводят обратно. В организме эти лимфоциты начинают распознавать и разрушать опухолевые клетки. Таким образом, препарат для CAR-T-терапии — это лекарство для конкретного пациента, изготовленное из компонентов его крови2. 

Это яркий пример персонализированного подхода к терапии, который подразумевает медикаментозное лечение на основе знания генетических и функциональных особенностей пациента.

В 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило первые препараты на основе CAR-T: Kymriah® компании Novartis для лечения острого лимфобластического лейкоза и Yescarta® компании Kite Pharma для некоторых типов крупных В-клеточных лимфом. Год спустя оба препарата были одобрены Европейским агентством по лекарственным средствам EMA. Сейчас в мире проводится порядка 1400 клинических испытаний с использованием CAR-T.

Для того чтобы инновации CAR-T могли широко применяться в медицинской практике и стали доступнее для пациентов в России, нужен единый подход к внедрению подобных технологий и адаптация текущего правового регулирования, в первую очередь с учётом специфики обращения высокотехнологических лекарственных препаратов в интересах пациентов.

У России свой путь?

По правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения в ЕАЭС, иммуноклеточная и генная терапия относятся к высокотехнологическим лекарственным препаратам3 и включают метод CAR-T. Само определение «высокотехнологические лекарственные препараты» — перевод используемого в ЕС термина advanced therapy medicinal products (прим. — лекарственные препараты передовой терапии). Однако сегодня в ЕАЭС, несмотря на почти сплошное заимствование положений законодательства Евросоюза, не устранена проблема классификации препаратов, содержащих соматические клетки, терапевтический эффект которых обусловлен напрямую последовательностью РНК. В ЕС в соответствии с Регламентом № 1394/20074 препараты для CAR-T-терапии относят к генотерапевтическим, с наиболее строгим регулированием.

По требованиям ЕАЭС препараты на основе CAR-T-клеток должны регистрироваться в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения. 

В России же обращение генотерапевтических лекарственных средств, содержащих генетически модифицированные клетки человека, попадает в сферу регулирования двух федеральных законов: № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах (БМКП)». 

В соответствии с первым законом продукт CAR-T можно отнести к генотерапевтическим лекарственным препаратам, входящим в категорию биологических, что в целом соответствует общемировому подходу. Закон же о БМКП позволяет отнести препарат на основе CAR-T-клеток к аутологичным биомедицинским клеточным продуктам. 

Если сопоставить термины «БМКП» и «высокотехнологические лекарственные препараты», то мы увидим, что «БМКП» — понятие более широкое и включает наряду с клеточными линиями (в том числе генетически модифицированными) и вспомогательными веществами также зарегистрированные лекарственные средства. 

Что говорит Европа?

И хотя не ясно, можно ли отнести к клеточным линиям полученные в рамках афереза лимфоциты пациентов для CAR-T-продуктов5, разумно исключить вероятность двойного регулирования и прямо указать в законе о БМКП на неприменимость его положений к высокотехнологическим лекарственным препаратам как минимум по двум причинам.

Во-первых, если сформируется практика, в результате которой CAR-T-продукты попадают под определение сразу двух законов, то формально они могут считаться незарегистрированными с точки зрения либо закона об обращении лекарственных средств, либо закона о БМКП.

Во-вторых, закон о БМКП представляет собой попытку построить дублирующую систему регулирования некоего нового вида продуктов и не учитывает наработки уже сформировавшегося национального режима регулирования рынка лекарственных препаратов. В частности, процедура регистрации БМКП требует проведения клинических исследований в России и предоставления образцов продукта для экспертизы качества. В то же время в нашей стране с 2014 года нет необходимости проводить национальные клинические исследования препаратов для лечения орфанных заболеваний, для чего могли бы использоваться в том числе и CAR-технологии.

Учитывая специфику CAR-T как аутологичного продукта, который производится для конкретного пациента с использованием его клеток, обращение CAR-T подразумевает ряд особенностей: ограниченность объёмов производства (мелкосерийность), малое количество взятого у донора биоматериала, специальные условия транспортировки. 

Необходимо учесть текущие требования законодательства ЕС в Правилах регистрации ЕАЭС, отстающих от европейских, а также возможность регистрации в пяти государствах и изменения, которые в ближайшее время могут быть внесены в Правила регистрации ЕАЭС. 

Что ускорит доступ CAR-T-препаратов на рынок:

— возможность регистрации препарата на основе ограниченных данных в исключительных случаях; 

— возможность условной регистрации при наличии неудовлетворённых медицинских потребностей для препаратов, предназначенных для лечения, профилактики или диагностики тяжёлых инвалидизирующих или угрожающих жизни заболеваний; 

— ускоренная экспертиза для препаратов, представляющих особую значимость для здоровья населения; 

— особые исключения для ряда препаратов, включая высокотехнологические, лабораторные образцы и т. п. 

Допустим, отечественный разработчик уже зарегистрировал CAR-T-продукт в России как БМКП. Если он захочет зарегистрировать его в качестве лекарственного препарата или HCT/P6 в других странах ЕАЭС или иных государствах, это потребует от него значительных вложений. Дело в том, что ряд требований, которые развитые регуляторные режимы применяют к высокотехнологическим лекарственным препаратам, не отражены в законодательстве о БМКП. 

Иностранные производители из-за переключения на другой регуляторный режим также понесут огромные затраты. Поэтому регистрация и обращение CAR-T по закону о БМКП представляется тупиковым путём. Этот закон скорее применим для области регенеративной медицины и там, где статус лекарственного препарата и имеющаяся нормативно-правовая инфраструктура лекарственного обеспечения не принесут продукту ощутимой выгоды.

При этом надо отдать должное разработчикам закона о БМКП и подзаконных актов к нему: они уделили внимание вопросам, которым не нашлось места в законе об обращении лекарств и охране здоровья граждан. Например, таким, как взятие биоматериала у донора7, деятельность биобанков8 и др. Их регулирование необходимо для развития персонализированной медицины, в том числе CAR-T. 

В любом случае из законодательства надо удалить двойное регулирование там, где это возможно. Например, забор лимфоцитов может быть отнесён к донорству крови, а значит, к нему могут применяться не только положения закона о БМКП, но и положения закона о донорстве крови. 

При этом в России пока нет аналогов действующих в Европе и США рекомендаций по производству генотерапевтических лекарственных препаратов (например, EU GMP Volume 4, Part IV9; FDA Guidelines10), что не позволяет учесть последние наработки, оптимизировать и совершенствовать процесс, принять во внимание мелкосерийность производства. 

Как упростить ввод в оборот?

По действующим в России правилам ввода лекарственных препаратов в гражданский оборот, производители или импортёры обязаны представлять в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) протокол испытаний первых трёх партий нового препарата, доказывающих их соответствие предусмотренным нормативной документацией показателям качества11. 

Испытания проводятся в подведомственных Минздраву или Росздравнадзору федеральных бюджетных учреждениях, имеющих аккредитацию. Для препаратов БМКП предусмотрена процедура выборочного контроля качества. 

CAR-T производится из клеток крови пациента для него же и не предполагает серийного производства. Препарата получается мало, поэтому тестирование стандартным способом невозможно.

Эти требования затрудняют доступность генной терапии для пациента в связи с ограниченностью объёмов производства, специальными условиями транспортировки или другими видами подтверждения соответствия.

Также в России на законодательном уровне не хватает упрощённой регистрации, например, для уже зарегистрированных в ЕС или США высокотехнологических препаратов: сокращения сроков государственной экспертизы, признания результатов экспертизы других стран, отмены обязательного тестирования образцов и т. д. 

С 1 января 2020 года в России действует система мониторинга движения лекарственных препаратов, требующая нанесение уникального кода на упаковку препарата. 

Требования к маркировке затруднительно выполнить для препаратов CAR-T, требующих особого температурного режима, тары и маршрута от производителя до медицинской организации. Следует изменить условия интеграции генотерапевтических препаратов в систему прослеживаемости.

Есть надежда, что часть необходимых для высокотехнологических препаратов изменений, связанных с особенностями экспертизы их качества, доклинической и клинической разработки, в скором времени появится в законодательстве ЕАЭС. Следовательно, для скорейшего появления новых технологий в России следует стандартизировать подходы к обращению CAR-T и связанную с этим терминологию в законодательстве ЕАЭС и России и в целом привести законодательство о БМКП и лекарственных препаратах в соответствие с правом Союза. 

Специфика технологии также требует доработки норм, связанных с вводом высокотехнологических препаратов в гражданский оборот и пострегистрационным контролем их качества.

Как закупать?

В Европе и США лечение одного пациента по технологии CAR-T обходится в пересчёте на рубли в десятки миллионов. В России нуждающиеся в столь дорогостоящей терапии пациенты могут претендовать на неё в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи, частью которой является высокотехнологичная медицинская помощь (ВМП). Очевидно, что отношения между медицинской организацией и поставщиком препарата в случае как с CAR-T, так и с любым продуктом персонализированной медицины, должны рассматриваться не как отношения поставщика и покупателя, а как отношения подрядчика и заказчика. Медицинская организация в таком случае фактически выступает в роли заказчика контрактного производства, так как предоставляет исходный материал для создания лекарственного препарата, необходимого только ему. Это существенно меняет природу отношений сторон. Поскольку очевидно, что заказчик и держатель регистрационного удостоверения не совпадают, то между ними также необходимо установление договорных отношений12, если таким держателем не будет подрядчик. 

Это потребует перестройки моделей закупок, принятия ряда нормативных правовых актов. Пожалуй, это неизбежно для любых персонализированных медицинских решений, предполагающих использование аутологичного исходного материала.

Возникает также необходимость в пересмотре тарифов и разработке новых подгрупп ВМП. Нужно совершенствовать процедуру принятия решений о включении таких технологий и продуктов на их основе в действующие перечни, чтобы подобное лечение было доступнее для пациентов.

Принимая во внимание высокую стоимость уникальной терапии, эффективным может стать и законодательное закрепление возможности заключения особых, так называемых инновационных контрактов, оплаты за результат (performance-based agreements) или других новых решений для финансирования. 

Надеемся, что внесение соответствующих поправок в законодательство о контрактной системе, а также в законодательство об обязательном медицинском страховании будет оперативным.

АВТОРЫ

  • Сергей Клименко, партнёр, руководитель практики фармацевтики, медицины и биотехнологий, юридическая компания Dentons.
  • Екатерина Гора, старший юрист международной фармацевтической компании, студентка 2-го курса магистерской программы «Правовое регулирование в фармацевтике и биотехнологиях» НИУ ВШЭ.
  1. При этом анализ, кратко изложенный в этой статье, также применим и к CAR-NK-продуктам.
  2. Трубина В. А. Плазма крови: правовой статус и оборотоспособность в российском и европейском гражданском праве // Журнал зарубежного законодательства и сравнительного правоведения. — 2016. — № 4.
  3. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Приложение 1, раздел 17.2. Следует отметить, что выбранный перевод английского «advanced therapy medicinal product» не бесспорен. Использование термина «лекарственные препараты передовой (прорывной) терапии», вероятнее, точнее отражает смысл.
  4. Regulation (EC) № 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) № 726/2004.
  5. Отдельного исследования заслуживает вопрос соответствия получаемых от пациентов лимфоцитов, генетически модицифируемых и размножаемых в лаборатории, такому критерию понятия «клеточная линия», как стандартизированная популяция клеток.
  6. Human cells, tissues, and cellular and tissue-based products (HCT/P’s) — человеческие клетки, ткани и продукты на клеточной и тканевой основе.
  7. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.08.2017 № 569н «Об утверждении Правил получения биологического материала для производства биомедицинских клеточных продуктов и передачи его производителю биомедицинских клеточных продуктов».
  8. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 20.10.2017 № 842н «Об утверждении требований к организации и деятельности биобанков и правил хранения биологического материала, клеток для приготовления клеточных линий, клеточных линий, предназначенных для производства биомедицинских клеточных продуктов, биомедицинских клеточных продуктов».
  9. Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products.
  10. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/biologics-guidances/cellular-gene-therapy-guidances
  11. Постановление Правительства РФ от 26.11.2019 № 1510 «О порядке ввода в гражданский оборот лекарственных препаратов для медицинского применения», п. 4, ст. 52.1 // «Собрание законодательства РФ». — 02.12.2019. — № 48. — ст. 6852.
  12.  Пункт 7.3 Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 3.11.2016 № 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза».