Михаил Масчан об остановке поставок оборудования Miltenyi Biotec: «Ситуация сложная, но я не считаю ее нерешаемой»

В 2017 году Американское общество клинической онкологии объявило, что главным достижением года стал метод CAR-T-клеточной терапии, когда у пациента берутся собственные иммунные клетки, модифицируются в лаборатории, размножаются и затем вводятся обратно пациенту. Первой российской клиникой, где врачи смогли применить уникальную технологию, стал Центр детской гематологии им. Дмитрия Рогачева. Уже в 2018 году на базе Центра CAR-T-клеточную терапию по индивидуальным показаниям начали получать пациенты с острым лимфобластным лейкозом и В-клеточными лимфомами. Сегодня центр вынужден приостановить лечение этим методом. Причина в том, что немецкий производитель соответствующего оборудования Miltenyi Biotec заморозил его поставки в Россию.

Заместитель генерального директора Центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, директор института молекулярной и экспериментальной медицины Михаил Масчан рассказал GxP News о том, как будет развиваться CAR—T-терапия и трансплантация костного мозга дальше и что ждет пациентов центра.

Технологические ветви трансплантации костного мозга

Трансплантация костного мозга – это технология, которой больше 50 лет, но все это время она не стояла на месте. Развивалась и превратилась в высокотехнологичную область медицины. У здорового донора разными способами берутся кроветворные стволовые клетки, затем их вводят пациенту, и из трансплантированных клеток восстанавливается вся кроветворная и иммунная система. Но для того, чтобы они прижились, нужны десятки разных лекарств, сопроводительная терапия, переливание компонентов крови, антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты, постоянный мониторинг вирусных инфекций. Это все складывается в очень сложный многонедельный, многомесячный труд десятков врачей и медсестер. И когда мы говорим «сделать пересадку костного мозга (или кроветворных стволовых клеток)», то имеем в виду весь этот комплекс, а не тот момент, когда переливаем пациенту донорские клетки.

В сегодняшней трансплантации костного мозга есть две технологические ветви. Первая – когда из трансплантата удаляют Т-лимфоциты, чтобы предотвратить реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ), главное осложнение трансплантации. Такой трансплантат называют Т-деплетированный. Вторая – неманипулированный трансплантат, или Т-реплетированный трансплантат, который переливают целиком, но используют сложный коктейль лекарств до трансплантации и после для того, чтобы заставить клетки в организме пациента вести себя мирно. Эти две технологии развиваются параллельно. В мире есть клиники, которые больше вкладываются в одну технологию, есть те, кто развивает другую. У каждой есть свои плюсы и минусы.

Мы много сил вложили в развитие первой технологии, очистка трансплантата от Т-лимфоцитов выполнялась с помощью иммуномагнитной селекции на оборудовании пионеров данной технологии, компании Miltenyi Biotec, и вывели за эти годы ее на очень высокий уровень. Я думаю, что сегодня у нас самый большой опыт в мире по использованию этой технологии очистки трансплантата. И да, мы считаем, что, применяя эту технологию, уменьшаем количество осложнений, увеличиваем скорость приживления. Это очень важно, если у пациента на момент пересадки есть инфекция и нужно, чтобы лейкоциты восстановились как можно быстрее. После обычной пересадки среднее время восстановления – три недели. Это слишком большой срок, пациент может погибнуть от грибковой или бактериальной инфекции. При очистке трансплантата среднее время до восстановления лейкоцитов – 12 дней.

Позже мы начали заниматься темой CAR-T-лимфоцитов. Хотя этот метод чем-то напоминает трансплантацию, в основе лежит гораздо более современный или высокотехнологичный элемент: генетическая модификация лимфоцитов химерным антигенным рецептором – отсюда CAR (Chimeric antigen receptor). И этот химерный антигенный рецептор как бы перенаправляет Т-лимфоциты на ту мишень, которую мы ему задаем. То есть фактически на уровне лаборатории мы можем направить Т-лимфоциты на любую клетку, на любую мишень, создав «самонаводящуюся торпеду».

Потом клетки, вооруженные химерным антигенным рецептором, возвращают в организм пациента, и они ведут себя как living drug – живое лекарство. В отличие от обычного лекарства, которое, достигнув пиковой концентрации, постепенно выводится из организма, живые клетки ведут себя совершенно иначе. Они, попав в организм, встречаются с опухолью, видят ее, получают сигнал и начинают размножаться и делиться. Количество этих клеток в организме в первые дни после введения возрастает в тысячи раз. И они атакуют опухоль и уничтожают ее, если опухоль оказалась чувствительна.

Эта технология разрабатывалась в мире несколько десятилетий. Через небольшое время стало ясно, что она «срабатывает» далеко не при всех опухолях. Но есть три болезни, при которых технология показала прорывные результаты, которых в принципе ни одно лекарство не показывало в течение десятилетий. Это острый лимфобластный лейкоз у детей, B-клеточная лимфома и множественная миелома у взрослых.

Если в педиатрии мы оцениваем группу пациентов, которым эта терапия нужна, в несколько десятков человек в год в России, то у взрослых это может быть несколько сотен и даже тысяч человек.

Постепенно количество болезней, против которых эти клетки работают, увеличивается. Но это очень постепенный процесс, потому что для каждой «мишени» нужно оптимизировать конструкцию, провести клинические испытания, доказать, что это работает. Только тогда лекарство может появиться на рынке.

На Западе сейчас одобрено к клиническому применению шесть коммерческих продуктов на основе CAR-T-технологий: против лимфом, острых лейкозов и множественной миеломы. В России таких лекарств пока нет, и причин несколько. Это очень сложные в производстве и логистике, а также очень дорогие лекарства. Когда они доходят до коммерческого использования, цена такой терапии в западных странах где-то в диапазоне от 300 до 500 тысяч долларов. Понятно, что по экономическим причинам лекарство сначала было выведено на рынок США, а потом Европы. Свой особый путь выбрал Китай, разрабатывающий другую стратегию развития этой технологии.

Существуют два подхода, опять же не конкурирующих, а взаимодополняющих. Есть подход индустриальный, когда строится что-то вроде завода по производству этих клеток. Но пока это не массовый продукт, когда вы можете произвести клетки для 1000 пациентов, а индивидуальный продукт. Дальше включается сложная логистическая цепочка, когда в аккредитованной клинике чисто, качественно, по определенным правилам забирают клетки у пациента. Потом они замораживаются и отправляются на завод.

Таких предприятий в мире сначала было два-три, сейчас уже несколько десятков в разных компаниях. Вполне стандартная процедура, которая занимает две-три недели: из Австралии отправить в Филадельфию клетки, в Филадельфии приготовить продукт и вернуть в Австралию. Сложная логистическая цепочка, реализовать которую в России на коммерческом уровне пока не получилось.

Второй подход можно обозначить как академическое или госпитальное производство, когда клетки изготавливаются в небольшой производственной лаборатории, чаще всего на базе крупного университетского центра или клиники. В этом случае мы получаем выигрыш с точки зрения времени и цены производства. Но понятно, что достичь такого же уровня стандартизации, контроля качества, которые достигаются на большом индустриальном производстве, на локальном сложно. Вполне закономерный вопрос: где баланс между требованиями к качеству и необходимостью доставить терапию пациенту? Каждая страна решает этот вопрос, исходя из собственных объективных обстоятельств.

Например, Китай пошел по второму пути. Там есть десятки, если не сотни маленьких и больших лабораторий, которые производят CAR-T внутри своего госпиталя. Мы знаем, что там есть очень хорошие и высококлассные центры, есть и клиники, к стандартам производства которых есть вопросы… И если посмотреть на карту применения CAR-T в мире, я думаю, Китай лидирует, несмотря на то что США являются пионерами в этом вопросе. Иногда мне кажется, стратегически китайцы выбрали правильный путь: если бы они ждали, когда к ним придут большие компании с очень дорогими продуктами, это бы отсрочило применение CAR-T на десятилетия. И не факт, что они могли бы себе позволить покупать эту терапию.

К сожалению, в России такого серьезного стратегического продумывания и понимания, как нам эту терапию приземлять, не происходило. Были отдельные попытки что-то такое сделать на уровне фармы, на уровне крупных центров, но, по сути, ничего не произошло.

CAR-T – это не волшебная таблетка

Компания Miltenyi Biotec в 2014-2015 годах создала производственную платформу, которая состоит из прибора и набора реагентов. Это как мультиварка и набор продуктов для приготовления какого-то блюда. Уникальность платформы в том, что она всеобъемлющая, полностью закрывает весь цикл производства. Есть компании, которые производят отдельные реагенты, отдельные приборы, отдельные компоненты. В мире их не так много, но они есть. Но не было компании, которая бы внутри своей линейки продуктов создала производственную систему полного цикла, Miltenyi Biotec была первой. Их система подходит как для индустриального производства, так и для небольшой лаборатории, где получается продукт того же качества.

В тот момент, когда мы поняли, что для некоторых пациентов это единственное и вообще первое новое решение, которое появилось за много лет (и благодаря тому, что в центре уже был большой опыт работы с реагентами и с этой технологией), у нас получилось пройти этот путь по переносу технологий производства в небольшую научно-производственную лабораторию на базе нашего центра. Мы начали это в 2015-2016 годах, а к 2018-му были готовы лечить первых пациентов.

Я оставляю за скобками, что у нас, к сожалению, была и остается очень незрелая нормативная база. Это является чуть ли не ключевой проблемой, потому что мы находились в ситуации, когда очень трудно понять: то ли ничего нельзя, то ли все можно. В этой сложной регуляторной ситуации нам удалось провести лечение почти сотни пациентов. Происходило это на основании партнерских отношений. Мы закупали часть стандартных реагентов, которые есть в прейскуранте у компании. И получали в качестве бесплатного взноса от компании часть реагентов, в том числе уникальных, которых в принципе невозможно купить нигде и ни за какие деньги. Вся наша программа была сделана за счет благотворительных средств.

Это была ситуация, когда выигрывали все, и на сегодня мы оказались единственными в стране, кому удалось внедрить эту технологию в реальную жизнь.

Естественно, эта терапия выполнялась только пациентам, у которых исчерпаны все возможности для излечения и которые фактически 10 лет назад были обречены на то, чтобы умереть от прогрессии лейкоза. То есть эта терапия пока остается терапией для самых сложных и безнадежных пациентов.

Сейчас много говорят про CAR-T, и начинает казаться, что это волшебное лекарство, которое просто вводишь, и оно всех вылечивает. На самом деле это очень сложное для использования в клинике лекарство, которое сопряжено со множеством побочных эффектов, осложнений, применение которого должно сопровождаться сложным мониторингом. Эта терапия требует очень высокой квалификации. Не только в процессе производства, но и в процессе клинического применения. И неслучайно крупные компании, которые производят эти клетки, позволяют этой терапией пользоваться не в любой клинике, а только в специально аккредитованной, которая по гигантским чек-листам соответствует определенным показателям.

CAR-T от Miltenyi в России скорее можно отнести к клиническому исследованию, то есть они не были зарегистрированы как лекарственный препарат. У них нет официального статуса, и говорить о том, что у нас были CAR-T от Miltenyi, а теперь их не стало, с юридической точки зрения неверно. Они были в уникальном исследовательском формате в одном центре. Несколько других клиник в России пытались пройти этот путь и были уже очень близки к тому, чтобы пролечить первых пациентов, но, к сожалению, тут вмешалась политика. Поставки необходимых реагентов, включая реагенты для очистки трансплантата, приостановлены.

Что это значит для нас? В плане трансплантации это значит, что мы должны были (и мы это сделали) перейти на альтернативную технологию. Как я уже сказал, есть другие технологии трансплантации. У них есть свои минусы, в которых они проигрывают очищенной трансплантации. Есть свои плюсы, где они выигрывают. Для нас это профессиональная задача, которую я бы не назвал сверхсложной, это смена некоторой технологической платформы. Если раньше мы больше внимания уделяли очищенному трансплантату, то сейчас перешли на неочищенный трансплантат, и в этом нет катастрофы.

Мы много сил – интеллектуальных, организационных – вложили в то, чтобы вот эту очищенную технологию довести до абсолюта, до максимальных результатов. Сейчас нам нужно потратить силы, время и интеллект на то, чтобы научиться пользоваться другой технологией на максимально высоком уровне. Думаю, что это возможно, и мы воспринимаем это как профессиональный вызов, который вполне нам по силам. В России множество крупных клиник, взрослых и детских, используют эту альтернативную технологию с большим успехом, нам есть с кем посоветоваться.

Здесь есть подводный камень, связанный с тем, что при использовании технологии очищенной трансплантации трансплантат быстро приживается, мы можем пациента быстро выписывать из клиники. Количество пересадок, которые мы делали, было очень высоким. С новой технологией мы пока не сможем работать в том же темпе.

С другой стороны, за эти годы в России открылось отделение трансплантации костного мозга у детей в Морозовской больнице в Москве и в НИИ детской онкологии в онкологическом научном центре Каширка. Они, безусловно, часть пациентов возьмут на себя. И я надеюсь, что глобально популяция педиатрических пациентов, нуждающихся в трансплантации в России, не пострадает от того, что мы снизим темп и количество пересадок в нашем центре.

Пазл нужно сложить заново

Что касается непосредственно CAR-T. Технологическую цепочку производства этих клеток мы фактически должны пересобрать. Есть ряд компаний, которые производят отдельные компоненты этой системы. Мы должны заново сложить этот пазл, протестировать, произвести клетки и убедиться в том, что они работают так, как мы планировали. Соблюсти все стандарты безопасности. Только после этого мы сможем вернуться к разговору о клиническом применении. Сколько уйдет времени? Когда мы начинали семь лет назад, в мире была пара десятков лабораторий, способных воспроизводить эту технологию. Сейчас сама технология производства не является секретом, ей владеют сотни лабораторий в мире.

В России есть лаборатории, которые знают, как сделать CAR-T-клеточный продукт. Здесь вопрос в том, что производство должно соответствовать надлежащим производственным практикам для данного класса продуктов. Для этого все входящие реагенты и то, что произведено, в итоге должно соответствовать GMP-уровню, но таких лабораторий у нас мало.

Сейчас мы и, насколько мне известно, коллеги в других крупных центрах, которые хотят реализовать CAR-T, занимаемся примерно одним и тем же. А именно ищем потенциальных поставщиков разных компонентов этой производственной цепочки и должны выстроить эту цепочку заново. Это точно можно сделать. Вопрос в том, сколько времени придется на это потратить. По моим оценкам, это может занять около года.

Это маленький срок, но есть ряд очень специфических реагентов, которым не существует альтернативы, и все они производятся в США и Европе. Мы пока не знаем, удастся ли их закупать или воспроизвести. Да, ситуация сегодня сложная, но я не считаю ее нерешаемой.