Автор: Аркадий Мурашев, профессор, доктор биологических наук, заведующий отделом биологических испытаний Института биоорганической химии им. М. Шемякина и Ю. Овчинникова РАН.
Объем фармацевтического рынка России в 2021 году составил 2295 млрд рублей [1]. По данным Федеральной таможенной службы, в 2021 году Россия ввезла фармацевтической продукции из-за рубежа на $13,8 млрд, что составляет около 970 млрд рублей, из которых почти 75% – из стран Европы и США [2]. За три квартала 2022 года Евросоюз экспортировал в Россию медикаменты на сумму более €7 млрд, что составляет около 530 млрд рублей, это более чем на €1 млрд больше по сравнению с аналогичным периодом 2021 года [3]. Таким образом, обеспечение россиян лекарственными средствами показывает крайне высокую зависимость от импорта.
Особое место на фармацевтическом рынке занимают клеточные и генотерапевтические лекарственные средства. Федеральное казенное учреждение «Федеральный центр планирования и организации лекарственного обеспечения граждан» Минздрава РФ для фонда «Круг добра» объявило в марте 2021 года 17 аукционов на закупку препарата «Спинраза» для терапии спинальной мышечной атрофии (СМА) на общую сумму 4,2 млрд рублей [4], в апреле 2022-го – аукцион на закупку препарата «Золгенсма» на сумму 5,5 млрд рублей [5]. Итак, Минздравом РФ было потрачено около 10 млрд рублей для лечения только одного генетического заболевания СМА. На начало января 2021 года в реестре фонда «Семьи СМА» числилось 1070 человек с этим заболеванием, из них 840 – детей [4].
Препарат «Спинраза» (нусинерсен) является антисмысловым олигонуклеотидом, который подавляет экспрессию мутантного гена. Стоимость одного курса препарата «Спинраза» составляет около 8 млн рублей. Препарат «Золгенсма» (онасемноген абепарвовек) представляет собой функциональную копию гена SMN, которая доставляется с помощью аденоассоциированного вируса. По данным Единой информационной системы в сфере закупок, стоимость одной упаковки препарата «Золгенсма» составляет 110 млн рублей. В 2022 году FDA и EMA зарегистрировали препараты (Hemgenix, Skysona, Zynteglo) для лечения редких генетических заболеваний [6]:
- Hemgenix (etranacogene dezaparvovec – функциональный ген, доставляемый аденоассоциированным вирусом) для лечения гемофилии B, наследственного дефицита фактора IX (стоимость одного курса – $3,5 млн);
- Skysona (elivaldogene autotemcel – стволовые клетки (CD34+), содержащие копии гена для синтеза фермента ALDP) для лечения церебральной адренолейкодистрофии, обусловленной мутацией в гене ABCD1, которая приводит к нарушению синтеза фермента ALDP (стоимость одного курса – $3 млн);
- Zynteglo (betibeglogene autotemcel – аутологичная популяция, обогащенная CD34+ клетками, которая содержит гемопоэтические стволовые клетки, трансдуцированные лентивирусным вектором (lentiglobin BB305), кодирующим ген бета-A-T87Q-глобина) для лечения бета-талассемии, вызванной мутациями гена HBB, которые приводят к нарушению синтеза гемоглобина и анемии (стоимость одного курса – $2,8 млн).
Стоимость инновационных клеточных и генотерапевтических лекарственных средств запредельно высока (от нескольких млн до более 100 млн рублей) и неподъемна для россиян. Для решения этой проблемы в 2021 году был создан фонд «Круг добра» для поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями [7]. Согласно Постановлению Правительства РФ от 6 апреля 2021 года № 545 и Положению о закупке товаров, работ, услуг фонда «Круг добра», лекарственные препараты и медицинские изделия, в том числе не зарегистрированные в Российской Федерации, а также технические средства реабилитации приобретаются для конкретного ребенка с тяжелым жизнеугрожающим и хроническим заболеванием, в том числе редким (орфанным) заболеванием, либо для групп таких детей. Итак, в России имеется механизм по приобретению лекарственных препаратов для лечения орфанных заболеваний, тратятся миллиарды рублей на закупку этих препаратов у зарубежных производителей.
Таким образом, лечение россиян с орфанными заболеваниями полностью зависит от зарубежных разработчиков и производителей, при этом потребности россиян вообще не учитываются, более того, российских детей не всегда включают в международные клинические исследования. Российские дети с орфанными заболеваниями вынуждены ждать, когда зарубежные компании разработают и зарегистрируют препараты, необходимые для их лечения, а российское правительство купит эти препараты и передаст им. Путь долгожданного лекарственного средства может быть довольно долгим, и дети могут просто не дождаться его. Ликвидировать эту зависимость от зарубежных компаний и сократить сроки от разработки лекарственного средства до его применения можно только при условии, если в России будут созданы условия, которые позволят разрабатывать, регистрировать и производить отечественные генотерапевтические лекарственные средства.
Стратегия создания генотерапевтических лекарственных средств может выглядеть следующим образом:
- диагностика генетических мутаций в специализированных лабораториях (центрах) на базе панелей, признанных в мировой практике;
- исследование патогенности мутантных генов и разработка средств, влияющих на их экспрессию;
- исследования по выявлению потенциальных лекарственных средств и разработка лабораторных регламентов для их производства;
- неклинические (доклинические) исследования, выполненные в соответствии с международным стандартом надлежащей лабораторной практики (GLP);
- разработка опытно-промышленных регламентов для производства потенциальных лекарственных средств и их наработка для проведения неклинических (доклинических) и клинических исследований на производстве, которое соответствует международному стандарту надлежащей производственной практики (cGMP);
- первая-вторая фазы клинических исследований, выполненных в соответствии с международным стандартом надлежащей клинической практики (GCP);
- подготовка регистрационного досье в формате CTD (Common Technical Document) и регистрация препарата.
Первые три раздела стратегии направлены на выявление наследственных заболеваний и разработку научных подходов к их терапии. В России 90% диагнозов наследственной патологии ставятся в Медико-генетическом научном центре им. академика Н. П. Бочкова [8]. В этом центре также проводятся исследования по изучению патогенеза наследственных болезней. В Институте биологии гена организована Лаборатория моделирования и терапии наследственных заболеваний. В научном центре трансляционной медицины научно-технологического университета «Сириус» разработана специальная программа «Генная терапия». В национальном исследовательском центре «Курчатовский институт» создан Центр геномных исследований. В Институте биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова организован Отдел геномики и постгеномных технологий. Таким образом, не углубляясь в детали научных разработок по созданию генотерапевтических лекарственных средств, можно утверждать, что Россия располагает мощным научным потенциалом в области разработки технологий для генной терапии.
Следующим шагом реализации стратегии по созданию генотерапевтических лекарственных средств является выполнение неклинических (доклинических) исследований. На этом этапе у российских разработчиков лекарственных средств возникают проблемы. К сожалению, приходится констатировать, что в настоящее время в России нет ни одного испытательного центра, который выполнял бы неклинические исследования по международному стандарту GLP и в полном объеме, необходимом для подготовки регистрационных досье. Кроме этого, испытательный центр должен полностью отвечать требованиям, которые позволяют признавать результаты неклинических исследований не только в России, но и за рубежом, чтобы выводить отечественные инновационные лекарственные средства на мировой рынок. Российские разработчики инновационных лекарственных средств вынуждены выполнять неклинические исследования в зарубежных испытательных центрах.
Другой проблемой, с которой сталкиваются российские разработчики лекарственных средств, является то, что для проведения неклинических (доклинических) и клинических исследований требуется определенное количество тестируемой субстанции потенциальных лекарственных средств. Это требование может быть выполнено на мелкосерийном производстве с использованием опытно-промышленного регламента, при этом само производство должно соответствовать стандарту GMP. Большинство российских разработчиков вынуждены решать эту проблему за рубежом.
Итак, чтобы российские разработчики инновационных лекарственных средств получили независимость от зарубежных испытательных центров, выполняющих неклинические исследования по стандарту GLP, и от производств, способных выпускать мелкие серии по GMP, в России необходимо создать научно-производственную инфраструктуру, которая объединит функции испытательного центра, выполняющего неклинические (доклинические) исследования по международному стандарту GLP в объеме, который необходим для получения разрешения на проведение клинических исследований и регистрации, и опытного мелкосерийного фармацевтического производства, которое будет работать по стандарту GMP. Данная научно-производственная инфраструктура может быть организована в виде Центра инновационной фармацевтики, целью которого будет устранение разрыва во времени и пространстве между научной разработкой инновационных лекарственных средств и их клиническим применением.
Международный опыт создания генотерапевтических средств для лечения орфанных заболеваний показал, что от момента установления мутантного гена до получения ребенком разработанного лекарственного средства может пройти всего 10 месяцев. Временной фактор имеет огромное значение – чем быстрее будет оказано воздействие на мутантный ген, тем большая вероятность выздоровления. За 10 месяцев был создан препарат Milasen, представляющий собой антисмысловой олигонуклеотид. Этот препарат был разработан для лечения девочки Милы Маковец, страдающей тяжелейшим неврологическим расстройством (болезнью Баттена), которое было вызвано мутацией в гене MFSD8. Разработка препарата Milasen была выполнена за счет пожертвований на сумму $3 млн [9].
В России предпринята попытка создать генотерапевтическое средство для лечения ранней эпилептической энцефалопатии, которая вызвана мутацией в гене GNAO1. Инициатором разработки этого лекарственного средства выступили родители детей, страдающих данным заболеванием. Создаваемый препарат получил название «Тянасен». Он является антисмысловым олигонуклеотидом, как и Milasen. Субстанция для будущего препарата «Тянасен» была синтезирована в Китае. К сожалению, в России не удалось найти производителя для терапевтических олигонуклеотидов. Программа неклинических исследований была выполнена в полном объеме, необходимом для получения разрешения на проведение клинических исследований, однако родителям не удалось организовать в России изготовление готовой лекарственной формы из китайской субстанции. С прискорбием вынуждены сообщить, что один ребенок так и не дождался спасительного препарата «Тянасен», на организацию его производства было затрачено более года. Наличие в России научно-производственной инфраструктуры в виде Центра инновационной фармацевтики позволило бы спасти жизнь ребенка.
Клинические исследования препарата «Тянасен» планировалось выполнять в Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии и детской хирургии им. академика Ю. Е. Вельтищева Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова Минздрава России. На сайте института указано: «Ключевое направление научной деятельности института – разработка методов диагностики и лечения орфанных заболеваний у детей». На базе этого института можно будет организовывать и проводить клинические исследования для орфанных генотерапевтических лекарственных средств, разработанных в России.
Орфанные генотерапевтические лекарственные средства являются высокоперсонализированными лекарственными средствами. С их появлением человечество столкнулось с рядом проблем, для которых нет однозначных решений. Например, возникает вопрос: для каких орфанных заболеваний необходимо разрабатывать лекарственные средства в первую очередь? Известно, что только для одного заболевания (ранней эпилептической энцефалопатии) обнаружено около 100 генов, мутации в которых могут вызывать развитие этого заболевания. Национальная ассоциация «Генетика», которая объединила благотворительный фонд «Ассоциация „Ангел”» (редкие генетические заболевания) и некоммерческое учреждение «Северо-западное общество больных редкими заболеваниями», могла бы принять активное участие в формировании в России программы по созданию генотерапевтических лекарственных средств, а также обеспечивать информацией о том, какие лекарственные средства требуется разработать в первую очередь для россиян, страдающих орфанными заболеваниями.
Другой важный вопрос при создании высокоперсонализированных лекарственных средств связан с финансированием их разработок. Например, разработки препаратов Milasen и «Тянасен» были выполнены за счет пожертвований. Очевидно, одних пожертвований будет явно недостаточно для реализации программы по поддержке детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе орфанными. По-видимому, Правительству России необходимо будет разработать механизм целевого финансирования разработок и производства отечественных лекарственных средств для лечения орфанных заболеваний, в том числе применяя методы генной терапии.
Создание в России научно-производственной инфраструктуры в виде Центра инновационной фармацевтики позволит решить проблемы, которые описаны в данной рукописи, а также разрабатывать, регистрировать и производить отечественные инновационные лекарственные средства, в том числе генотерапевтические. Данный центр сможет устранить существующий в России разрыв во времени и пространстве между научной разработкой лекарственных средств и их клиническим применением, он будет выполнять функции «технологического моста». Центр инновационной фармацевтики позволит отечественным разработчикам и производителям инновационных лекарственных средств не только обеспечивать своей продукцией россиян, но и выводить ее на мировой рынок. С помощью Центра инновационной фармацевтики Россия сможет укрепить свой лекарственный суверенитет и повысить экспортный потенциал в области инновационной фармацевтики.